13.2. Клинические формы альбинизма

Тирозиназозависимый глазокожный аль­бинизм (тип 1). Этот тип альбинизма развивается вследствие утраты функции фермента тирозиназы, которая в свою очередь является следствием мутаций гена тирозиназы [Oetting W.S., King R.A., 1991; Passmore LA. et al., 1999]. Челове­ческий ген тирозиназы расположен в хромосоме Ilql4—21 и кодирует обра­зование белка, состоящего из 529 ами-нокислот. Отличительными чертами этого типа альбинизма являются выра-женное ослабление пигментации при рождении и значительно выраженные нарушения зрительней системы.

1А-тирозиназонегативный глазокож­ный альбинизм. Это классический тип ГКА: самый очевидиый и проявляю-щийся полным отсутствием пигмента в коже, волосах и глазах, а также не-способностью к его продукции на про­тяженим веей жизни. Фенотип паци-ентов с этим нарушением идентичей во всех этнических группах.

16-972

По классификации, основанной на биохимических изменениях в процессе образования пигментов, этот тип аль­бинизма соответствует тирозиназоне-гативному ГКА.

При 1А-тирозиназонегативном ГКА полностью отсутствуют признаки ме­ланина и не синтезируется активная тирозиназа. Наиболее частой причи­ной развития этой формы альбинизма является мутация гена, детерминирую-щего синтез тирозиназы [Takeda A. et al., 1990; King R.A. et al., 1991].

Пациенты с 1А-тирозиназонегатив-ным ГКА имеют снежно-белые воло­сы, бледно-розовую кожу, очень чув­ствительную к солнечной радиации, серую или бледно-голубую радужку и полностью депигментированное глаз­ное дно. Описанный фенотип прояв-ляется уже при рождении и не изменя-ется в течение жизни. Единственным исключением является способность волос приобретать с течением времени слабый желтый оттенок, что связано с денатурацией волосяного протеина при использовании различных шампу-ней. Гистологические исследования показали, что при 1А-тирозиназонега-тивном ГКА меланоциты на глазном дне и в эпидермисе присутствуют в нормальном количестве, но в них не происходит накапливания меланина [Fulton A.B. et al., 1978].

Клинический опыт даёт основания предположить, что снижение остроты зрения и фотофобия, слабая окраска радужки и нистагм при 1А-тирозина-зонегативном ГКА более выражены, чем при других формах альбинизма.

1 Б-тирозиназопозитивный глазо­кожный альбинизм. Это одна из наибо­лее часто наблюдаемых форм альби­низма, которая развивается в результа­те другой мутаций гена тирозиназы, вследствие чего сохраняется некоторая остаточная активность фермента тиро­зиназы. Уровень пигментации у этих пациентов варьируёт от очень незна­чительного количества пигмента в коже до практически нормальной пиг­ментации кожи и волос. Кроме того, довольно значительное влияние на

241

уровень пигментации оказывают се-мейные и этнические особенности. Вее проявления 1Б-тирозиназопози-тивного ГКА характеризуются отсутст­вием пигментации или слабой пигмен-тацией при рождении с последующим ее усилением уже в течение первого года жизни. Интересной особенно-стью фенотипа у таких пациентов яв-ляются более темные, чем волосы на голове, ресницы. Обязательно сохра-няется симптом трансиллюминации (прозрачности) радужки той или иной степени выраженности. Многие инди-видуумы способим к небольшому зага­ру, с возрастом у них могут образовы-ваться пигментные пятна и веснушки. Тест с инкубацией волосяной лукови-цы демонстрирует наличне нормаль­ной активности тирозиназы, а при пе-роральном приеме препаратов леводо-пы общий уровень пигментации не по-вышается. При гистологических ис-следованиях обнаруживают характер-ное для альбинизма неправильное раз-витие макулярной области, отсутствие меланина в меланоцитах радужки, ци-лиарного тела и хороидеи при одно-временном присутстви и зрелых мела-носом с недостаточным отложением в них меланина. Острота зрения при этой форме альбинизма обычно не-сколько выше, чем при 1А-тиразина-зонегативном ГКА (от 0,1 до 0,25), и повышается по мере накопления пиг­мента. Исследования показали, что частичнее блокирование продукции меланина происходит на конечных этапах образования эумеланина [Эски-на Э.Н., 1995; Эскина Э.Н. и др., 1995; MorisonW.L., 1985; Abadi R., Pascal E., 1989; Witkop C.J. et al., 1989; Bois-sy R.E., Nordland J.J., 1997]. В противо-положность 1А-тирозиназонегативно-му ГКА существует несколько разно-видностей состояний гипопигмента-ции с частично сохраненной активно-стью тирозиназы. Так, высокая оста-точная активность этого фермента, со-храняющаяся при 1 Б-тирозиназопози-тивном ГКА, приводила ранее к оши-бочному выделению особой разновид­ности альбинизма («аутосомно-рецес-

242

сивный глазной альбинизм»). С учетом ранее принятой классификации и дан-ных, полученных генетиками, можно выделить тирозинозозависимый «час-тичный» альбинизм.

Особыми формами, относящимися к группе 1 Б-тирозиназопозитивного ГКА, являются так называемый жел-тый альбинизм (от названия «желтый мутант» пришлось отказаться в связи с его несоответствием механизму разви-вающегося нарушения) и платиновый альбинизм, которые развиваются в ре­зультате изолированного синтеза фео-меланина, связанного с частичной ут­ратой функции тирозиназы [Hu F. et al., 1980; Giebel L.B. et al., 1991]. Толь-ko что родившийся ребенок с этой па-тологией выглядит как типичный аль-бинос, однако в дальнейшем его воло­сы приобретают желтый или желто-рыжий цвет, а кожа — кремовый отте­нок и способность к слабому загару. Тест с инкубацией волосяной лукови-цы положителей только при одновре-менном присутствии L-тирозина и L-цистеина, которые позволяют мела-ноцитам продуцировать красно-жел-тый пигмент феомеланин [Эски­на Э.Н. и др., 1994; Abadi R., Pascal E., 1989; Wilson G., 1998].

Еще одним необычным проявлени­ем 1 Б-тирозиназопозитивного ГКА является термочувствительный альби­низм, при котором в первые годы жиз­ни фенотип полностью соответствует типу 1А, а в дальнейшем волосяной покров на некоторых участках тела приобретает более темный цвет. Это связано с нарушением синтеза тирози­назы, при котором фермент сохраняет активность только при температуре ниже 35 °С и полностью инактивирует-ся при 37 °С. Таким образом, волосы, растущие на участках тела, имеющих более низкую температуру (предпле-чья, голени), с возрастом накапливают пигмент.

П-гензависимый глазокожный альби­низм (тип 2). Это самый распростра­ненный тип альбинизма, чаще всего встречающийся в африканской и аф-роамериканской популяции. Ген, ко-

дирующий образование П-протеина, расположен в хромосоме 15qll.2—ql2 [Passmore L.A. et al., 1999].

Уже при рождении у пациентов с ГКА типа 2 имеется пигментация кожи и радужки, что отличает его от 1Б-тирозиназозависимого «частично-го» альбинизма; возможно образова­ние пигментных пятен и веснушек, од-нако способность к загару, как прави­ло, отсутствует. Чаще всего уровень пигментации при этой форме альби­низма с возрастом не меняется, хотя и значительно варьируёт в зависимости от общего уровня окраски кожи в по-пуляции. Ранее пациентам с этой фор­мой альбинизма ошибочно ставили диагноз аутосомно-рецессивного ГА, что послужило для нас поводом выде-лить самостоятельную форму: П-генза-висимый «частичний» альбинизм. Этот тип альбинизма часто встречается сре-ди европейцев. У этих пациентов воло­сы при рождении слегка пигментиро-ваны, а закономерная задержка пиг­ментации, характерная для населения северной Европы, затрудняет диагно­стику П-гензависимого «частичного» альбинизма в первые месяцы жизни. Радужки у этих пациентов серо-голу-бые, а степень проявления симптома трансиллюминации радужки зависит от общего количества имеющегося пигмента.

«Коричневый» глазокожный альби­низм, встречающийся в африканских и афроамериканских популяциях, также является разновидностью П-гензави­симого ГКА. Группа пациентов с ко-ричневым ГКА была выявлена в Ниге­рим. У них обнаружены следующие фенотипические признаки: каштано-вые волосы, светло-коричневая кожа, «дымчатые» глаза, нистагм и светобо-язнь. Однако кожа у лиц с коричневым ГКА была более темной, чем у боль­ных с 1А-тирозиназонегативным ГКА в этом регионе, и более светлой, чем у их здоровых родственников с нормаль­ной пигментацией [Witkop C.J. et al., 1989].

ТРП-зависимый глазокожный альби­низм (тип 3). Описан в популяции юж-

ной Африки и Новой Гвинее (так на-зываемый руфос-синдром). Его харак-терными чертами являются красный или красно-коричневый оттенок ко­жи, рыжие или красноватые волосы и орехового оттенка или коричневые ра­дужки. Глазные проявления альбиниз­ма в этой группе пациентов, как пра­вило, представлены не полностью. Ча­ще всего у них отсутствуют нистагм, симптом трансиллюминации радужки, косоглазие и не нарушено формирова­ние макулярной области. Кроме того, с помощью анализа зрительных вы-званных потенциалов не удается обна-ружить характерное для альбинизма нарушение перекреста зрительного нерва [Lisa Me Ham M., Fulton A., 1992].

Синдром Германского — Пудлака. Заболевание впервые описано Ф. Гер­манским и П. Пудлаком в 1959 г. Син­дром наиболее распространен среди пуэрториканцев. Мутация гена син­дрома Горманского — Пудлака, распо­ложенного в хромосоме 10q24—25, приводит к развитию триады симпто­мов, включающей ГКА, геморрагиче­скую пурпуру и накопление цероидли-пофусциновых веществ в тканях, что наиболее часто выражается в интер-стициальном фиброзе легких и приво­дит к развитию рестриктивного син­дрома [Schallreuter K.U., Witkop S.C., 1988; Abadi R., Pascal E., 1989; Suzuki T. et al., 1991]. Отложение фибрина при синдроме Германского — Пудлака так­же происходит в костном мозге и желудочно-кишечном тракте, что в первые несколько лет жизни проявля-ется лихорадкой, кровоточивостью де­сен, болями в животе и диареей, соче-тающейся с кровотечением. Купиро-вать это состояние с помощью стан-дартной медикаментозной терапии, как правило, не удается, поэтому тре-буется резекция пораженного участка кишечника. При гистологическом ис-следовании резецированного участка обнаруживают картину гранулематоз-ного колита.

Уровень пигментации у пациентов с синдромом Германского — Пудлака

16*

243

варьируёт: цвет волос от каштановего до белого, могут образовываться вес-нушки, но способность к загару отсут­ствует. Обязательно присутствие всех офтальмологических симптомов аль­бинизма.

Синдром Чедиака — Хигаши. Разви-тие синдрома обусловлено мутацией в хромосоме Iq43. Вероятность проявле-ния синдрома увеличивается при близ­кородственных браках. Это редкая форма альбинизма, характеризующая-ся нарушением пигментации по тиро-зиназопозитивному типу, выраженной чувствительностью к инфекции, про-грессирующей периферической ней-ропатией и развитием лимфолейкоза в юношеском возрасте с наличнем пе-роксидазосодержащих лизосомальных гранул в лейкоцитах и клетках других тканей [Rubin CM. et al., 1985; Aba-di R., Pascal E., 1989]. Чаще всего это заболевание встречается среди евро-пейцев.

Уровень пигментации кожи, волос и глаз у больных с синдромом Чедиа­ка — Хигаши снижен. Цвет волос от светло-каштанового до практически белого с серебристо-металлическим оттенком. Радужка чаще всего нор­мально пигментирована, а нистагм и светобоязнь удается выявить не всегда. Маленькие дети с синдромом Чедиа­ка — Хигаши постоянно заражаются инфекциями, чаще вызываемыми грамположительными микроорганиз­мами и поражающими кожу или орга­ны дыхания. В дальнейшем развивает-ся лимфогистиоцитарная пролифера-ция с преимущественной локализаци-ей в селезенке и костном мозге. В ре­зультате развивается панцитопения. У пациентов, переживших начальный период заболевания, начинает разви-ваться неврологическая симптомати-ка, выраженность которой достигает максимума к 5 годам. Поражение пе­риферической нервной системы выра-жается в слабости, парестезиях, нару-шении походки, атрофии мышц, уси-лении глубоких сухожильных рефлек­сов. Средняя продолжительность жиз­ни больных с синдромом Чедиака —

244

Хигаши составляет 4,1 года, а макси­мальная — 25 лет.

Гистологические исследования тка­ней, полученных от больных, выявили аномальную продукцию меланосом меланоцитами, приводящую к форми-рованию макромеланосом. У здоровых гетерозигот можно обнаружить гигант­ские гранулы в периферических лей­коцитах.

Х-связанный глазной альбинизм. Первоначально описывали 3 формы: классический Х-связанный ГА, ауто-сомно-рецессивный ГА и ГА Неттел-шипа [Witkop C.J. et al., 1989; Lisa Me Ham M., Fulton A., 1992; Charles S.F. et al., 1993]. Впоследствии, как уже ска-зано выше, аутосомно-рецессивный ГА был исключен из классификации. ГА Форсиус — Эрикссон объединен в одну форму.

Х-связанный ГА впервые описан в 1909 г. R. Abadi, E. Pascal. Вплоть до 1964 г. это заболевание считали только формой ГА. Его распространенность составляет 1 : 50 000, а проявления за­висят от возраста, уровня пигментации в популяции и нарушений рефракции. У всех пациентов с Х-связанным ГА отмечают снижение остроты зрения (от 0,1 до 0,4), нистагм, ослабленный фовеальный рефлекс и малопигменти-рованное глазное дно. У многих на-блюдается врожденное косоглазие. Тя-жесть проявлений гипопигментации у носителей заболевания варьируёт, что обусловлено случайным уровнем дез-активации Х-хромосомы в каждой со­матической клетке. Этим же объясня -ются и пятнистое распределение пиг­мента у женщин — носителей этого со-стояния, начиная со средней перифе-рии сетчатки по направлению к зубча­той линии, и более выраженная гипо-пигментация при тех же изменениях глазного дна у пациентов мужского пола.

Исследования показали, что у паци­ентов с этой формой альбинизма дос-таточно много пигмента в пигментном эпителии радужки и цилиарного тела, а в пигментном эпителии сетчатки его количество уменьшено. В пигментном

эпителии всех трех структур (радужка, цилиарное тело и сетчатка) можно об-наружить большие сферичные грану­лы, которые при электронно-микро­скопическом исследовании оказыва-ются меланосомами, сильно увеличен-ными в размерах. Носители признака женского пола могут быть установле-ны с помощью биопсии и осмотра глазного дна [Witkop C.J. et al., 1989; Charles S.F. et al., 1993].