СЕПСИС НОВОРОЖДЕННЫХ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМы

Сепсис – одна из сложных проблем современной медицины, как во взрослой, так и в детской практике. Актуальность темы обусловлена ростом количества больных, стабильно высокой летальностью и экономическими затратами, связанными с лечением таких больных.

Сепсис (от греч. sepsis - гниение) известен человечеству давно - со времен Гиппократа. Термин «сепсис» (Sepsis) в значении, близком к нынешнему пониманию, впервые был использован Гиппократом более двух тысяч лет назад. Он подразумевал под собой процесс патологического распада тканей, неизбежно сопровождающийся гниением, болезнью и смертью. И сейчас в начале XXI-го столетия сепсис, по-прежнему, остается одной из самых актуальных проблем современной медицины.

Эпидемиология сепсиса

В отечественной литературе нет достоверных данных о частоте сепсиса среди новорождённых, что в значительной степени связано с отсутствием общепринятых диагностических критериев диагноза. По зарубежным данным, частота сепсиса среди новорождённых составляет 0,1—0,8%. Особый контингент больных — дети, находящиеся в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), а также недоношенные новорождённые, среди них частота развития сепсиса в среднем составляет 14%.

По данным J.O.Klein и M.Marsy (1995 г) частота сепсиса среди доношенных составляет менее 0,1%, среди недоношенных — около1%, причем 16% дети с массой менее 1500 г, из них с массой 1200 — 1500 г — 10%, 33% имели массу 500 — 750 г. В структуре неонатальной смертности и детей раннего возраста, по данным Российской Федерации, сепсис как причина смерти занимает 3-4 место, составляя в среднем 4—5 на 1000 живорождённых. Показатели летальности от сепсиса также довольно стабильны и составляют 30—40%.

СЕПСИС НОВОРОЖДЕННЫХ

Таким образом, недоношенность, маловесность и морфофункциональная незрелость являются значимым фактором риска развития сепсиса в периоде новорожденности.

Сепсис представляет достаточно сложную проблему для неонатологов, так как

1. в периоде новорожденности не сформированы барьерные функции кожи и слизистых, специфика состояния иммунной системы отличается низкой бактерицидностью макрофагов, сниженной концентрацией IGM a IgA, снижением Т-хелперов, низкая продукция противовоспалительных или Фнл альфа; дисбаланс выброса ИЛ и гормонов, (при рождении в пуповинной крови Ил-6 в 2 раза больше, чем у взрослого);

2. реагирование на АГ воздействия иммунной системы отличаются неадекватностью, обусловленной адаптацией к внеутробной жизни:

3. сочетание клиники инфекции с постгипоксическим синдромом и неврологическими расстройствами различного генеза, затрудняющими оценку интоксикации.

4. отсутствие общепринятых четких критериев сепсиса, септического и ДВС-синдрома у новорожденных.

клиническое определение

Сепсис - ациклическое заболевание (т.е. без лечения приводящее к смерти), в основе которого лежит системный воспалительный ответ иммунокомпромиссного организма на бактериальную, как правило, условнопатогенную (чаще госпитальную) инфекцию, приводящий к генерализованному повреждению эндотелия сосудистого русла и стойким нарушениям микроциркуляции, интоксикации, расстройствам гемостаза с обязательным ДВС-синдромом и дальнейшей полиорганной недостаточностью.

Иммунокомпромиссный организм — не только иммунодефицитное состояние, но также избыточный неконтролируемый или извращенный иммунный ответ макроорганизма.

Сепсис -генерализованная форма гнойно-воспалительной инфекции, вызванной условно-патогенной бактериальной микрофлорой, патогенез которой обусловлен дисфункцией иммунной системы и характеризуется СВР в ответ на первичный воспалительный очаг.

Различают ПЕРВИЧНЫЙ и ВТОРИЧНЫЙ сепсис :

Первичным (криптогенным) сепсисом считается сепсис, при котором не обнаруживаются входные ворота возбудителей инфекции и первичный септический (гнойный) очаг. Предполагается, что первичный сепсис обусловлен дремлющей аутоинфекцией. Вторичный сепсис развивается на фоне выявленного первичного очага.

Механизмы развития сепсиса как «макробиологической проблемы» были сформулированы во 2 половине 20 века И.В. Давыдовским, который разграничил понятие СЕПсис от острой резорбтивной лихорадки и подчеркнул тот факт, что сепсис — инфекционное заболевание организма, с утратой связи с первичным очагом инфекции. При резорбтивной лихорадке имеется четкая связь с наличием в организме инфицированной раневой поверхности. Таким образом, Р.лихорадку можно считать первой формой сепсиса.

Т.О.. выделяют 5 форм сепсиса (стадий): они могут и переходить одна в другую и приводить к выздоровлению или летальному исходу.

1. гнойно-резорбтивная лихорадка - обширные гнойные очаги и температура тела выше 38°С не менее 7 дней после вскрытия гнойника; посевы крови стерильные;

2. септикотоксемия (начальная форма сепсиса) - наличие местного гнойного очага и картины гнойно-резорбтивной лихорадки; посевы крови положительные; комплекс лечебных мероприятий через 10-15 дней значительное улучшение состояние больного; повторные посевы крови не дают роста микрофлоры; •3. септицемия - на фоне местного гнойного очага и тяжелого общего состояния длительно сохраняется высокая лихорадка и положительные посевы крови; метастатических гнойников нет; •4. септикопиемия - картина септицемии с множественными метастатическими гнойниками; • 5. хронический сепсис - гнойные очаги в анамнезе, в данное время заживление, посевы крови нестерильные, периодически отмечаются подъемы температуры, ухудшение общего состояния, а у некоторых больных новые метастатические гнойники.

Формы сепсиса коррелируют с основными звеньями патогенеза сепсиса по Г.Н. Сперанскому:

1.входные ворота инфекции с развитием местного воспалительного очага;

2.бактериемия; сенсибилизация и перестройка иммунной реактивности организма; 3.септицемия, септикопиемия.

В настоящее время, благодаря тщательному изучению клиники и патогенеза сепсиса, принято

ля Свр характерно бурное нарастание продукции провоспалительных цитокинов и противовоспалительных цитокинов неадектватно действию повреждающего фактора, что индуцирует апоптоз и некроз, обуславливая повреждающее действие СВР на организм.

Что же составляет основу современной концепции сепсиса?

Основу современной концепции сепсиса составляет синдром системного ответа на воспаление (ССВО) (systemic inflammatory response syndrome — SIRS). Неконтролируемый выброс эндогенных медиаторов воспаления и недостаточность механизмов, ограничивающих их эффект, являются причинами органно-системных повреждений.

Таким образом, критериями установления диагноза сепсиса является наличие инфекционного очага, обусловленного условно патогенной микрофлорой, при наличии признаков ССВР.

Патогенез. Развитие органно-системных повреждений при сепсисе прежде всего связано с неконтролируемым распространением из первичного очага инфекционного воспаления провоспалительных медиаторов эндогенного происхождения с последующей активацией под их влиянием макрофагов, нейтрофилов, лимфоцитов и ряда других клеток в других органах и тканях, с вторичным выделением аналогичных эндогенных субстанций, повреждением эндотелия и снижением органной перфузии и доставки кислорода .Этиопатогенез синдрома системного воспалительного ответа обусловлен состоянием иммунной системы и естественных барьеров макроорганизма, фоновой патологией и патогенностью и вирулентностью возбудителя.

ПАТОГЕНЕЗ СЕПСИСА

Пусковой механизм развития истинного сепсиса — развитие перестройки иммунной системы на фоне бактериемии (эндоксинемии, экзотоксинемии) это механизмы объединены единым поянтием — синдром системного воспалительного ответа = ССВО = systemic inflammatory response syndrome — SIRS.

СВР развивается при изначальной несостоятельности противо инфекционной защиты и развитию бактериемии ( в связи с прорывом бактерий в системный кровоток)

Целесообразность включения в определение сепсиса понятия «системного воспалительного ответа (ССВО)» в настоящее время не вызывает сомнений, хотя также очевидна и неспецифичность ССВО, и сам Рожер Бонэ, умиравший на фоне полихимиотерапии для лечения метастазов рака почки, описал ССВО у себя. ССВО может быть при ожогах, тяжелых гипоксии, гиповолемии, стрессе. Невозможность свести сепсис только к ССВО привело к тому, что в 1996 году R.C. Bone ввел термин «КОМПЕНСАТОРНЫЙ АНТИВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ОТВЕТ» (CARS) и понятие о септическом процессе как динамическом взаимодействии «системного воспалительного ответа» (SIRS) и CARS. al. 1996), то есть неконтролируемая продукция цитокинов и того, и другого профиля. По мнению Meduri G.U. (1999), «Сверхагрессивный и нерегулируемый системный воспалительный ответ – главная детерминанта сепсиса». по цитокинам при неонатальном сепсисе. Кроме того, неспецифичность «системного воспалительного ответа» определяет значительные сложности дифференциальной диагностики этого состояния при различных видах патологии. При запуске ССВО происходит последовательгая стадийная активация клеток, продуцирующих прововоспалительные и противовоспалительные цитокины, а также медиаторы воспаления. При системной воспалительной реакции на 1 стадии — локальная гиперпродукция цитокинов на действие микроорганизма - прежде всего активируется фагоцитоз нейтрофилами и макрофагами, высвобождаются прововоспалительные цитокины из нейтрофильных гранул и и медиаторы, активирующие свертывание крови, высвобождение гистамина, серотонина, ферментов и и активирующих агрегацию тромбоцитов. САМЫМИ ГЛАВНЫМИ КЛЕТКАМИ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИМИ АДЕКТВАТНОСТЬ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ОРГАНИЗМА ПРИ СВР ЯВЛЯЮТСЯ НЕЙТРОФИЛЫ, ОБЛАДАЮТ ЭФФЕКТОРНОЙ ДИНАМИЧНОСТЬЮ И СПОСОБНЫ БЫСТРО ИЗМЕНЯТЬ МЕТАБОЛИЗМ КЛЕТОК В ОТВЕТ НА ЛЮБОЕ СТИМУЛИРУЮЩЕЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ, ВПЛОТЬ ДО «РАСПИРАТОРНОГО ВЗРЫВА» И СЕКРЕТОРНОЙ ДЕГРАНУЛЯЦИИ С ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ БАКТЕРИЦИДНЫХ ФЕРМЕНТОВ, ГЕНЕРИРУЮЩИХ РАДКАЛЫ КИСЛОРОДА.

Катионные белки нейтрофилов взаимодействуют с каскадными гуморальными системами организма и обуславливают ИХ цитотоксичность. Катионные пептиды этих клеток («пептидные антибиотики», дефенсины) обладают бактерицидной, фунгоцидной и противовирусной активностью. Нейтрофилы обладают специфическим фагоцитозом, который усиливает воспалительный процесс и прежде всего выработку нпрововоспалительных медиаторов

К ведущим прововоспалительным цитокинам относятся:

ИЛ-1, ИЛ-8, ФНО альфа, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор — в зависимости от их концентрации вырабатываются противовоспалительные цитокины.

Хронизации воспаления способствуют ИЛ-6, трансформирующий фактор роста, γ-интерферон.

Цитотоксичность нейтрофилов значительно выше, чем у Т-киллеров и натуральных киллеров (NК-клеток0 за счет синтезируемых ими адгезивных молекул на поверхности. Факторы цитоксичности нейцтрофилов направлены на разрушение генома поглощенных клеток и клеток-мишеней за счет факторов, индуцирующих апоптоз (ФИА).

ИСТИННОГО ПЕРЕВАРИВАНИЯ ПОГЛОЩЕННЫХ КЛЕТОК НЕ ПРОИСХОДИТ И В МЕЖКЛЕТОЧНЫЕ ПРОСТРАНСТВА ВЫСВОБОЖДАЕТСЯ ОГРОМНОЕ КОЛИЧЕСТВО ФИА и ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ, КОТОРЫЕ ВЫЗЫВАЮТ НЕ ТОЛЬКО ГИПЕРКОАЛГЯЛЦИЮ И ТОТАЛЬНЫЙ ВЫБРОС бав, НО И РАЗРУШЕНИЕ ГЕНОМА ДРУГИХ КЛЕТОК.

Помимо клинических проявлений (ССВО или SIRS-критерии), СВО имеет дополнительные лабораторные диагностические признаки: повышение концентрации прокальцитонина, белков — реактантов острой фазы воспаления (C-реактивный белок, фибронектин, другие белки-адаптогены) и цитокинов (IL-6, IL-8). При наличии ССВО очевидна высокая предрасположенность организма к возникновению сепсиса.

ТАКИМ ОБРАЗОМ, НЕЙТРОФИЛЫ в условиях инфекционного процесса инициируют СВР, участвуют в презентации антигена возбудителя для активации иммунного ответа организма.

При сепсисе имеет место чрезмерная активация нейтрофилов и генерализованное цитоксическое действие на весь организм.

При развитиии СВР компенсаторно повышается выработка АКТГ за счет активации ГГС и повышается выработка кортизола в надпочечниках на фоне снижения функции щитовидной железы (ограничение адаптивных возможностей организма). При тяжелом сепсисе снижается СТГ, что в условиях гиперкортизолемии способствует бурному развитию некротических процессов (СТГ тормозит воспалительный процесс).

Важно отметить, что при СВР имеет место неуправляемая активация свертывающей системы в условиях нарастающей депрессии фибринолиза с вторичным развитием коагулопатии потребления.

Нейтрофилы является клетками помощниками мононуклеаров, которые осуществляют истинный фагоцитоз, который способствует стиханию воспаления и сопровождает выздоровление.

Объем медиаторного ответа является генетитчески контролируемым процессом за счет Toll-подобных рецепторов клеток, которые распознают бактериальные клетки и индуцируют факторы неспецифической защиты. При сепсисе в связи с СВР развивается полиорганная недостаточность.

Наблюдаемый в последние годы рост удельного веса гнойно-септических заболеваний (ГСЗ) в патологии детского возраста и тяжесть течения нозокомиальных инфекций можно объяснить рядом факторов. Прежде всего это изменения микробного пейзажа: на смену грамположительной флоре, выделяемой в монокультуре в 30-60-х годах, пришли микробные ассоциации грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий [3, 5, 7]. Кроме того, нерациональное применение антибиотиков неизбежно приводит к появлению приобретенной резистентности, что в свою очередь сопровождается отсутствием эффекта от стандартной антибактериальной терапии.

Так, в 50-60-е годы по всему миру прокатилась волна тяжелейшей стафилококковой инфекции (стафилококковая легочная чума), поразившей преимущественно детей младшего возраста и сопровождавшейся высокой летальностью до 70% у новорожденных. Отметим, что география распространения этой волны точно следовала бессистемному и неоправданно широкому применению пенициллина.

Увы, история нас ничему не учит, и мы вновь стараемся во что бы то ни стало наступить на те же грабли свободная продажа любых антибиотиков в наших аптеках приводит к неоправданному, бездумному их применению, а отсутствие стандартных протоколов терапии влечет нерациональное назначение мощных антибиотиков в амбулаторной практике. Все это рано или поздно может завершиться новой волной тяжелейших ГСЗ непредсказуемой этиологии.

Гнойно-воспалительные заболевания могут быть вызваны более чем 60 видами возбудителей. До настоящего времени при сепсисе часто выявляли условнопатогенную грамотрицательную флору. Преобладали неэнтеропатогенная кишечная и синегнойная палочки, клебсиелла, протей, стрептококки группы В, энтеробактер. В настоящее время, как и в 60-70-е годы 20 века, постепенно формируется доминирование грамположительной флоры ( чаще эпидермальный стафилококк, стрептококк группы В). У новорожденных сепсис обычно развивается на фоне ВУИ (малосимптомной или локализованной формы), распространены катетер-ассоциированные и вентиляционно-ассоциированные инфекции. При постановке подключичного катетера инфицирование происходит у 1/3 детей, пупочного – у 1/5, «линий» - менее чем у 1/10 детей.

Руководствуясь этиологическим принципом определения разновидностей сепсиса, можно выделять бактериальный и грибковый, грамотрицательный и грамположительный сепсис. Грамотрицательный сепсис клинически протекает более тяжело. При этой разновидности сепсиса чаще регистрируют признаки септикопиемии с множественными вторичными пиемическими очагами, чаще развивается септический шок, существенно выше показатели летальности.

Этиология сепсиса. Сепсис обусловлен исключительно условно-патогенной микрофлорой. Наиболее широко распространены разновидности сепсиса, причиной которых являются условно-патогенные микроорганизмы-аэробы (грамположительные и грамотрицательные): стафилококки (S. epidermidis, S. aureus), стрептококки (Str. viridans), кишечная палочка, синегнойная палочка, клебсиелла и др. (всего около 40 возбудителей).

При идс сепсис может быть обусловлен генерализованной формой смешанной инфекции: вирусно-бактериальной, бактериально-грибковой ФЛОРОЙ.

Чаще сепсис развивается у иммунокомпреметированных больных при нозокомиальных (внутрибольничных — госпитальных) инфекциях, для которых характерна спонтанная необратимость инфекционного процесса. Именно эти инфекции протекают ациклично и, по современным представлениям, являются «истинным сепсисом».

Руководствуясь этиологическим принципом определения разновидностей сепсиса, можно выделять бактериальный и грибковый, грамотрицательный и грамположительный сепсис. Грамотрицательный сепсис клинически протекает более тяжело. При этой разновидности сепсиса чаще регистрируют признаки септикопиемии с множественными вторичными пиемическими очагами, чаще развивается септический шок, существенно выше показатели летальности.

Существует определенная взаимосвязь между локализацией очага инфекции и характером микрофлоры, запускающей инфекционно-воспалительный процесс (табл.1).

Источник инфекции: мать, персонал, больной ребенок

Механизм передачи:

1. Контактный; 2. Воздушно-капельный; 3. Фекально-оральный

Пути передачи:родовые пути матери, руки персонала, предметы ухода, медицинский инструментарий (интубационные трубки, апапраты ИВЛ, катетеры и пр.), питьевая вода, донорское молоко.

Неонатальный сепсис при раннем начале может протекать на фоне внутриутробной инфекции (чаще вирусной — цмв, герпес,микоплазма): т. е. смешанное инфицирование вирусно-бактериальное, микоплазменно-бактериальное,

поздний сепсис может развиваться на фоне приобретенной вирусной инфекции.

При раннем и позднем сепсисе возможно микробно-микробное инфицирование, т. е. Смена лидера — присоединение госпитального штамма — например, стафилококка, или синегнойной инфекции (вторая инфекция в большинстве случаев). Госпритальные штаммы (стафилококки, синегнойная палочка отличаются повышенной вирулентностью, антибиотикоустойчивостью и обладают суперантигенами, на которые реагирует каждый 5 Т-лимфоцит — в норме — 1 Т-лимфоцит на 10 тысяч, также отличаются антигенной мимикрией — сходством с антигеми человека).

По локализации входных ворот наиболее часто у новорожденных развивается пупочный сепсис, кожный (травмированные кожные покровы и слизистые (на месте инъекций, интубаций, зондов и пр.), кишечный, легкие (нозокомеальные инф.) и очень редко — отогенный, мочевыводящие пути, глаза.

ФАКТОРЫ ВЫСОКОГО РИСКА РАЗВИТИЯ СЕПСИСА У НОВОРОЖДЕННЫХ

Факторы высокого риска бактериального инфицирования плода и новорожденного

Факторы высокого риска генерализации бактериальной инфекции

Инфекционно-воспалительные заболевания у беременной (пиелонефрит, аднексит, кольпит).

• Инфекции у родильницы (эндометрит, мастит).

• Безводный период в родах > 6 часов.

• Признаки инфицирования амниона («грязные» воды, наложения на плаценте).

• Внебольничные роды.

Факторы высокого риска генерализации бактериальной инфекции (факторы макроорганизма)

• Тяжелая интранатальная асфиксия на фоне хронической внутриутробной гипоксии.

• Родовые травмы.

• Пороки развития и наследственные заболевания.

• Внутриутробные вирусные и паразитарные инфекции.

• Недоношенность < 32 недель гестационного возраст.

• Масса тела при рождении < 1500 г.

Особенно высокий риск развития септического процесса наблюдается в группе детей с экстремально низкой массой тела при рождении. Так, у детей с массой 500–750 г частота сепсиса может достигать 30–33%, что связано еще и с увеличением выживаемости этих детей за пределами раннего неонатального периода [

Ятрогенные факторы высокого риска генерализации бактериальной инфекции у новорожденных

• ИВЛ аппаратная (интубация трахеи) > 3 дней.

• Катетеризация периферических вен > 3 раз.

• Длительность внутривенных инфузий > 10 дней.

• Хирургические вмешательства.

Очень большое значение в развитии сепсиса отводится эпидемиологическим факторам риска:

1. многодневная катетеризация пупочной и центральной вен;

2.интубация трахеи, ИВЛ;

3.тяжелые ОРВИ как риск смешанного инфицирования;

4.врожденные дефект кожи или нарушение её целостности по различным причинам (ожиги, травматизация в родах, обработка 95 спиртом)

5. дисбактериоз кишечника и сниженная колонизационная резистентность кишечника.

В педиатрической практике имеется определенная взаимосвязь времени и условий возникновения инфекции (до рождения ребенка, после рождения, внебольничный, госпитальный, на фоне иммунодефицита или гестационной незрелости), локализацией входных ворот (первичного септического очага), этиологией и клиническими особенностями заболевания.

Общепринятой клинической классификации в России и за рубежом в настоящее время не разработано, по МКБ10 X выделен код диагноза P36 “бактериальный сепсис новорожденных» как самостоятельный диагноз. В остальных случаях он упоминается в качестве одной из форм установленной инфекции.

Клиническая классификация сепсиса создана на основе основных звеньев патогенеза, этиологии возбудителя, локализации входных ворот, характера течения заболевания, периода болезни.