Иммунитет к простейшим
4. Изучить схему иммунитета к гельминтам (записать в тетрадь схему 7, оформить протокол)
Схема 7
Иммунитет к гельминтам
В роли антигенов в случае формирования противогельминтного иммунитета выступает не одна, как у бактерий, вирусов, форма существования паразита. Эту роль могут играть или сами паразиты (личинки или взрослые особи), или продукты их жизнедеятельности.
Иммунитет при гельминтозах, подобно бактериальному иммунитету, можно разделить на две основные категории:
- врожденный, или первичный;
- приобретенный, или вторичный.
Формирование иммунного ответа при гельминтозах, наряду с общими закономерностями, имеет специфику, обусловленную особенностями иммунологии и биологии гельминтов. К числу этих особенностей следует отнести:
- крупные размеры гельминтов;
- внеклеточная, а не внутриклеточная, как у бактерий, локализация;
- чрезвычайная сложность структуры и разнообразие жизненных функций;
- при размножении гельминтов выделяется несколько стадий;
- значительные различия морфологической структуры гельминтов на разных стадиях развития, характера их обмена, антигенных и иммунных свойств.
В силу указанных особенностей иммунный ответ при гельминтозах характеризуется:
- слабой специфичностью, обусловленной разнородностью антигенов гельминтов с антигенами хозяина;
- относительно слабой напряженностью при однократном заражении;
- зависимостью от поступающего в организм инвазионного материала;
- относительно коротким сроком действия;
- сменой напряженности и характера на разных стадиях развития инвазии.
Иммунитет при гельминтозах, конечно, имеет ту же природу и подчиняется тем же закономерностям, что и иммунитет к бактериям, но он имеет и ряд специфических черт, обусловленных свойствами гельминтов. Иммунитет имеет два направления: 1) иммунитет к продуктам жизнедеятельности паразитов – токсинам; 2) иммунитет к тканевым антигенам.
Паразит имеет крупные размеры, что препятствует его тесному контакту с иммунокомпетентными клетками, сложную морфологическую организацию, большую длительность и сложность онтогенеза. Многие паразиты в результате эволюции приобрели способность подавлять иммунные реакции организма хозяина. Способы проникновения, миграция и среды обитания гельминтов в организме неодинаковы. Значительная часть их проникает алиментарным путем (яйцами) – возбудители аскаридоза. После укусов насекомых – возбудители филяриатоза. Через кожу – возбудители анкилостомоз. Они некоторое время могут существовать в крови, кишечнике, легких, лимфатической системе, подкожной ткани, мышцах, нервной системе.
Гельминтозы преимущественно возникают у лиц с определенными недостатками иммунной системы, в случае неполноценного питания и наличия хронических заболеваний. Важную роль в защитных реакциях против гельминтов играют слизистые оболочки. Бокаловидные эпителиальные клетки постоянно выделяют слизь, которая содержит ряд гликопротеидов и цитотоксических веществ.
Клетки иммунной системы, содержащиеся в субэпителиальных участках слизистых, постоянно выделяют факторы защиты – цитокины, компоненты комплемента и неспецифические антитела. Эти факторы способны блокировать рецепторы паразита, отвечающих за прикрепление гельминтов. На поверхность слизистых оболочек постоянно мигрируют макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, мастоциты, количество которых резко возрастает при гельминтозах. Эти клетки участвуют в обезвреживании паразитов. Действие этих факторов и постоянное движение слизи способствует быстрой эвакуации гельминтов. В первые четыре часа от эффективности действия этих факторов зависит дальнейшее развитие инвазивного процесса – или патоген будет уничтожен, или он успешно преодолеет естественные защитные силы и колонизирует макроорганизм, что приведет к возникновению патологического процесса. Фагоциты поглощают небольшие объекты и обезвреживают их.
В случае проникновения крупных гельминтов фагоциты могут включаться в групповой фагоцитоз или осуществлять внеклеточный фагоцитоз. Активированные макрофаги активно участвуют в разрушении трихинеллы, шистосом, филярий. Значительная роль макрофагов в обезвреживании гельминтов обусловлена как поглотительной активностью, так и способностью продуцировать ФНО, синтез которого индуцируется определенными антигенами гельминтов, а также ИФНγ, который синтезируется НК и лимфоцитами. Кроме прямого действия на гельминты ФНО стимулирует макрофаги, эозинофилы, тромбоциты для их обезвреживания.
Полиморфноядерные лейкоциты (ПМЯЛ) активно участвуют в обезвреживании гельминтов в местах их проникновения и существования вследствие выделения в окружающую среду кислородзависимых и кислороднезависимых факторов, а при их разрушении – комплекса цитоцидных веществ из внутриклеточных гранул лейкоцитов. Кроме того, они могут эффективно участвовать в антителозависимых цитотоксических реакциях, особенно для обезвреживания шистосом и трихинеллы.
Эозинофилы по сравнению с макрофагами и нейтрофилами имеют значительно меньшую поглотительную активность, но они способны быстро дегранулироваться при контакте с паразитами (особенно при наличии ФНОα, ГМ-КСФ) и выделять значительное количество цитоцидних веществ, в том числе основного белка эозинофилов – высокоэффективного цитоцидного фактора.
Некоторые поверхностные структуры паразитов способны активировать комплемент по альтернативному пути с образованием лизирующего комплекса, опсонинов и хемотаксических факторов. Последние подают сигналы фагоцитам и другим клеткам иммунной системы для их миграции в места появления патогенов. Возникает воспалительный процесс и формируется специфический иммунный ответ.
Гельминты могут индуцировать гуморальный и клеточный специфический иммунный ответ в зависимости от запуска дифференцировки Тх0 в Тх1 или Тх2. Выбор запуска дифференцировки и пролиферации Тх1 или Тх2 и запуска соответствующих реакций зависит от антигенного строения гельминта, его способности индуцировать синтез тех или иных цитокинов и его местонахождение, а также от генотипа хозяина, активности его антигенпрезентирующих клеток и ко-стимулирующих молекул в месте взаимодействия антигена с Тх0- клетками. Так, гельминты, которые некоторое время находятся в крови, в межклеточном пространстве или на слизистых оболочках, индуцируют преимущественно гуморальный иммунный ответ, тогда как гельминты, для которых характерно внутриклеточное или изолированное межклеточное существование, индуцируют клеточные факторы защиты. Но чаще эффективной является совместное действие гуморальных и клеточных специфических факторов защиты.
При различных гельминтозах наблюдается неодинаковая роль Тх2 в формировании защитных реакций, что обусловлено различными биологическими свойствами и активностями антигенов паразитов. На ранних стадиях гельминтозов формируется сенсибилизация к антигенам паразита и запускается синтез специфических иммуноглобулинов – прежде IgE и IgG4, активно фиксируются на мембране мастоцитов и эозинофилов. В процессе развития гельминтов синтезируются также IgM и некоторые изотипы IgG, особенно при аскаридозе, шистосоматоз, цестодозах, филариозах.
Характерным для гельминтозов является массивный синтез IgE. Переключению синтеза иммуноглобулинов на IgE способствует ИЛ-4, а избыток этого цитокина способствует выработке большого количества IgE, которая обусловливает формирование аллергических реакций. Основными продуцентами IgE является плазматические клетки, локализованные в лимфоидных ткани слизистых оболочек пищеварительного тракта и дыхательных путей. По мере накопления IgE он фиксируется на мастоцитах и базофилах с помощью высокоаффинного FcRI, которые через IgE взаимодействуют с антигенами гельминтов, что приводит к дегрануляции этих клеток. Дегрануляция мастоцитов и базофилов сопровождается выходом из клеток биологически активных веществ – активных участников аллергических реакций и развития воспаления (гистамина, серотонина, брадикинина, хемотаксических факторов, в том числе эозинофильного хемотаксического анафилаксина, цитокинов ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, фактора агрегации тромбоцитов, простагландинов, лейкотриенов).
В комплекс IgE-гельминт-мастоцит могут присоединяться IgM и IgG, что сопровождается активацией комплемента, вследствие чего происходит лизис патогена и образования хемотаксических факторов (С5а, С3а). Эти факторы индуцируют миграцию клеток иммунной системы и тромбоцитов в места нахождения патогена. Мигрирующие клетки формируют вокруг гельминта инфильтрат, основным компонентом которого является эозинофилы. Кроме того, IgG и IgM сами фиксируются на гельминтах и их яйцах и запускают активацию системы комплемента, значительно увеличивая поступления клеток иммунной системы. Итак, IgE при гельминтозах способствует формированию как протективного иммунного ответа, так и аллергических реакций.
Клеточные факторы защиты организма. При некоторых гельминтозах главным звеном защиты организма является клеточная цитотоксическая активность, осуществляемая активированными в процессе контакта с возбудителями макрофагами, ПМЯЛ, эозинофилами, тромбоцитами, НК, мастоцитами, цитотоксическими Т-клетками слизистых оболочек. В обезвреживании гельминтов участвует АЗКЦ, преимущественно обусловленная комплексом эозинофил-антитело.
Почти для всех гельминтозов характерна эозинофилия – количество эозинофилов увеличивается до 10 тыс. в 1 мл при норме – 150–300 и сопровождается, как правило, признаками аллергии – крапивницей, отеком Квинке, лихорадкой, эозинофильными инфильтратами. Эозинофилы имеют рецепторы к IgE, связываясь с которыми способствуют фиксации эозинофилов на паразитах. Эозинофилы имеют также рецепторы и к IgA, которые играют определенную роль в АЗКЦ. При гельминтозах эозинофилы играют основную роль как в антитело-, так и в комплементзависимых цитотоксических реакциях. На гельминты эффективно происходит активация комплемента альтернативным путем. Цитотоксическое действие комплемента на гельминтов может происходить двумя способами – образованием мембраноатакующего комплекса или активацией компонентом С3b соответствующего рецептора эозинофилов. Активация эозинофилов может быть обусловлена и комплексом антиген-IgG через соответствующий рецептор. В результате активации эозинофилы высвобождают в окружающую среду содержание гранул – главный основной белок эозинофилов, катионные белки, пероксидазу, катепсин и другие биологически активные вещества, которые оказывают прямое токсическое действие на паразитов или активируют цитотоксическую активность другими способами.
Значительную роль в противогельминтных защитных реакциях играют базофилы. Они способны присоединять IgE, что приводит при наличии специфического антигена к их активации и выбросу ряда биологически активных веществ (БАВ). Вследствие этого происходят определенные неспецифические протективные реакции (повышение подвижности кишечной стенки, увеличение выработки слизи бокаловидными эпителиальными клетками слизистых оболочек, слущивание эпителия, повышение проницаемости капилляров и притока цитоцидних веществ и т.п.), что ускоряет эвакуацию гельминтов. В обезвреживании гельминтов участвуют тромбоциты, проявляя цитотоксическое действие по отношению к трематодам, особенно при наличии ИФН и ФНО. Считают, что при шистосоматозе крыс цитотоксическая активность тромбоцитов оказывается еще до появления специфических антител, но только при наличии в крови белков острой фазы. Благодаря наличию на тромбоцитах поверхностных низкоаффинных рецепторов к IgE, они активно участвуют в АЗКЦ. Некоторые цитокины, такие как ФНОα, ИФНγ, особенно при совместном их действии, способны активировать тромбоциты, а также другие клетки – макрофаги и эозинофилы и обезвредить, например, возбудителей шистосоматоза.
Гельминтозы сопровождаются возникновением аллергических реакций всех четырех типов и аутоиммунных процессов. Аллергические реакции выполняют преимущественно патогенетическую роль, но в некоторых случаях осуществляют защиту – при повторных инвазиях ускоряется эвакуация гельминтов, возникают препятствия для миграции личинок с последующей их инактивацией. Аллергенами являются функциональные и соматические антигены паразитов, в которых производятся антитела, преимущественно классов IgE, IgG и IgA. Эти антитела способны фиксироваться на поверхности клеток хозяина и запускать аллергические реакции. Повреждение тканей иммунного характера могут индуцироваться всеми четырьмя типами гиперчувствительности.
5. Изучить схему противоопухолевого иммунитета (записать в тетрадь схему 8, оформить протокол)