120. Особенности химического состава нервной ткани. Миелиновые мембраны: особенности состава и структуры.

Функции нервной системы: 1. координация и регуляция обмена веществ, 2. обеспечение связи организма с внешней средой.

Химический состав нервной ткани сложен и неоднороден, как в целом и сама нервная ткань. Отличия в химическом составе носят в основном количественный характер. В сером веществе 77 -81% воды, в белом-70%. Содержание белков в нервной ткани меньше, чем в некоторых других тканях (печень, мышцы). Их больше в сером веществе и меньше в периферических нервах. В нервной ткани содержится больше сложных белков: ЛИПОПРОТЕИНЫ (миелиновые оболочки), ФОСФОПРОТЕИНЫ, НУКЛЕОПРОТЕИНЫ (ДНП, РНП), ГЛИКОПРОТЕИНЫ (нейрокератин), En. Наибольший интерес представляют нейроспецифические белки: 1. белок S-100 (растворим в 100% растворе (NH4)2SO4). Он повышается в ткани мозга в эксперименте при обучении и эмоциональном воздействии. Считают, что этот белок отвечает за формирование зависимостей (алкогольной, наркотической). ПРОПРОТЕИН - антитело к белку S-100, понижает его содержание в ткани мозга. 2. Белок 14-3-2 играет важную роль в формировании памяти. 3. НЕЙРОПЕПТИДЫ - играют роль нейромедиаторов и гормонов. Пептиды памяти, боли, сна. Не белковые азотистые соединения те же самые, что и в других тканях, но отличаются по количественному составу. В нервной ткани много свободных аминокислот, г.о. дикарбоновых (ГЛУ, ГЛН, ACП, АСН), ГАМК, ароматические аминокислоты, ЦАМФ и ЦГМФ.

Особенности химического состава и метаболизма нервной ткани определяются наличием гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), обладающего избирательной проницаемостью для различных метаболитов и способствующего накоплению некоторых веществ в нервной ткани. Например, в нервной ткани на долю глутамата и аспартата приходится примерно 70–75% от общего количества аминокислот.

Функции липидов нервной ткани: 1) структурная: входят в состав клеточных мембран нейронов; 2) диэлектрическая: обеспечивают надежную электрическую изоляцию; 3) защитная. Ганглиозиды — активные антиоксиданты — ингибиторы перекисного окисления липидов (ПОЛ). При повреждении ткани мозга ганглиозиды способствуют ее заживлению; 4) регуляторная. Фосфатидилинозиты — предшественники БАВ (биологически активные вещества).Большая часть липидов нервной ткани находится в составе плазматических и субклеточных мембран нейронов и в миелиновых оболочках. В нервной ткани по сравнению с другими тканями организма содержание липидов очень высокое.

Особенность липидного состава нервной ткани: есть фосфолипиды (ФЛ), гликолипиды (ГЛ) и холестерин (ХС), нет нейтральных жиров. Эфиры холестерина встречаются только в участках активной миелинизации. Сам холестерин синтезируется интенсивно только в развивающемся мозге. В мозге взрослого человека низка активность ОМГ-КоА-редуктазы — ключевого фермента синтеза холестерина. Содержание свободных жирных кислот в мозге очень низкое.

Некоторые нейромедиаторы после взаимодействия со специфическими рецепторами изменяют свою конформацию и конформацию фосфолипазы С, катализирующей расщепление связи в фосфатидилинозите между глицерином и остатком фосфата, в результате чего образуются фосфоинозитол и диацилглицерин — регуляторы внутриклеточного метаболизма. Диацилглицерин активирует протеинкиназу С, фосфоинозитол повышает концентрацию Са2+. Ионы кальция влияют на активность внутриклеточных ферментов и участвуют в работе сократительных элементов нервных клеток — микрофиламентов, обеспечивая передвижение различных веществ в теле нервной клетки, аксоне и растущем кончике аксона. Протеинкиназа С участвует в реакциях фосфорилирования белков внутри нервных клеток.

Миелин в периферической нервной системе представляет собой особую трехслойную белково-липидо-белковую структуру, сформированную из цитоплазматических мембран лем-моцитов , закрученных спирально вокруг межузловых сегментов нервных волокон. В районах перехватов Ранвье, расположенных равномерно через примерно 1 мм, миелин прерывается. В этих местах мембраны организованы особенно сложно, и клетки-сателлиты тесно примыкают к аксону. Образование миелина в периферической нервной системе идет в три этапа: первый этап - миелинообразующие клетки (клетки Шванна) устанавливают контакты с аксоном в ответ на его сигнал; второй этап - глиоз миелинизации; третий этап - миелиногенез. Шванновские клетки всегда опережают рост аксонов, определяют направление их роста и последующую дифференцировку.

Липиды составляют 70-80% от сухого веса миелина и представлены фосфолипидами (до 55%), включая глицеро-фосфолипиды, сфингомиелин и др.; галактолипидами (до 22%), включая галактоцереброзиды, сульфатиды, ганглиозиды и др., а также стероидами (в виде холестерола - до 23% сухого веса).

Ионы кальция стабилизируют структуру миелина, образуя связи между анионными группами фосфолипидов и белков, нейтрализуют отрицательно заряженные структуры липидов. Жидкокристаллическое состояние липидов миелина поддерживается также и высоким уровнем холестерина.

Белки составляют 20-30% сухого веса миелина периферической нервной системы и представлены специфическими протеинами Ро, Р 1 , Р2, высокомолекулярными белками, а также небольшим количеством MAG (миелин-ассоциированного гликопротеина). Ро -и нтегральный мембранный протеин, составляющий более половины всех белков периферической нервной системы. Он не обнаруживается в ЦНС и, возможно, играет важную роль в поддержании структурной целостности миелиновой оболочки. Основной белок миелина (Р ,) составляет от 2 до 16% общего белка периферического миелина, Р2 -около 5%, a MAG - менее 1% белкового состава миелина, участвуя во взаимодействиях шванновской клетки с аксоном. Основной белок миелина (ОБМ) - один из главных белковых компонентов миелина центральной нервной системы , составляющий около 30% общего содержания протеинов в миелине. ОБМ не является интегральным мембранным белком. Различают его растворимую фракцию, присутствующую в цитоплазме олигодендроцитов перед включением в мембраны миелина, и нерастворимую, входящую в состав миелина. В миелине ОБМ локализован с цитоплазматической стороны элементарной мембраны

В основе современных представлений о строении миелина лежит жидкокристаллическая гипотеза, согласно которой биослой является жидкой структурой, а липиды - наиболее активным его компонентом. Они свободно перемещаются в плоскости монослоя, с меньшей скоростью способны осуществлять переход между слоями или обмениваться с рядом расположенными мембранами, в частности с мембраной аксона. 

121.Энергетический обмен в нервной ткани; значение аэробного распада глюкозы.

В нервной ткани, составляющей только 2% от массы тела человека, потребляется 20% кислорода, поступающего в организм. При этом энергетические возможности нервной ткани ограничены.

1. Основной путь получения энергии - только аэробный распад глюкозы по ГБФ-пути (гексозомонофосфатный путь). Глюкоза является почти единственным энергетическим субстратом, поступающим в нервную ткань, который может быть использован ее клетками для образования АТФ.

2. Проникновение глюкозы в ткань мозга не зависит от действия инсулина, который не проникает через гематоэнцефалический барьер. Влияние инсулина проявляется лишь в периферических нервах.Глюкоза – основной источник энергии, так как через ГЭБ в нервные клетки постпуют только глюкоза, которая, расщепляясь в аэробном гликолизе, образует ПВК, превразающуюся с помощью прируватдегидрогеназного комплекса в ацетил-КоА, который вступает в ЦТК, давая восстановленные эквиваленты для окислительного фосфорилирования, приводящего к образованию АТФ. В отличие от других тканей организма человека ВЖК не проникают через ГЭБ и не могут быть использованы в качестве энергетического материала. В пируватдегидрогеназный и а-ктоглутаратдегидрогеназный комплексы входит витамин B в виде тиаминпирофосфата, поэтому недостаток витамина B в первую очередь сказывается на функции нервной системы, в клетках которой будет нарушено образование АТФ. Это приводит к возникновению полиневритов. При голодании, сахарном диабете нервная ткань использует кетоновые тела в качестве энергетического материала.

3. Постоянный и непрерывный приток глюкозы и кислорода из кровеносного русла является необходимым условием энергетического обеспечения нервных клеток. Жесткая зависимость от поступления глюкозы обусловлена тем, что содержание гликогена в нервной ткани ничтожно (0.1% от массы мозга) и не может обеспечить мозг энергией даже на короткое время. С другой стороны, окисления неуглеводных субстратов с целью получения энергии не происходит. Поэтому при гипогликемии и/или даже кратковременной гипоксии в нервной ткани образуется мало АТФ. Следствием этого являются быстрое наступление коматозного состояния и необратимых изменений в ткани мозга.

4. Высокая скорость потребления глюкозы нервными клетками обеспечивается, в первую очередь, работой высокоактивной гексокиназы мозга. В отличие от других тканей, здесь гексокиназа не является ключевым ферментом всех путей метаболизма глюкозы. Гексокиназа мозга отличается низким значением Км и высокой Vmax, обладает в 20 раз большей активностью, чем соответствующий изофермент печени и мышц. Ключевыми ферментами ГБФ-пути в нервной ткани являются фосфофруктокиназа и изоцитратдегидрогеназа. Фосфофруктокиназу ингибируют фруктозо-1,6-бисфосфат, АТФ и цитрат, активируют фруктозо-6-фосфат, АДФ, АМФ и неорганический фосфат. Активность изоцитратДГ даже при нормальном уровне утилизации глюкозы в состоянии покоя максимальна. Поэтому при повышенном энергопотреблении нет возможностей ускорения реакций ЦТК.

5. Образование НАДФН₂, который используется в нервной ткани в основном для синтеза жирных кислот и стероидов, обеспечивается сравнительно высокой скоростью протекания ГМФ-пути распада глюкозы.

Энергия АТФ в нервной ткани используется неравномерно во времени.

Так же, как и скелетные мышцы, функционирование нервной ткани сопровождается резкими перепадами в потреблении энергии. Резкое повышение энергозатрат происходит при очень быстром переходе от сна к бодрствованию. Поэтому существует еще одна особенность:

6. Образование креатинфосфата. Он обладает способностью удерживать макроэргические связи:Эта реакция полностью обратима, ее направление зависит от соотношения АТФ/АДФ в клетках нервной ткани. Во время сна накапливается фосфокреатин. Переход к бодрствованию приводит к резкому уменьшению концентрации АТФ - равновесие реакции сдвигается влево, то есть образуется АТФ.

7. ГБФ-путь делим на 3 этапа.

1-й этап протекает в цитоплазме, дает 8 молекул АТФ при распаде 1 молекулы глюкозы или 9АТФ при распаде одного глюкозного фрагмента гликогена. Заканчивается образованием 2-х молекул пирувата (ПВК).

2-й и 3-й этапы - (исключительно аэробные!) в митохондриях с обязательным участием кислорода, дают 30 АТФ в расчете на одну молекулу глюкозы.

2-й этап ГБФ-пути называется "окислительное декарбоксилирование пирувата" и катализируется пируватдегидрогеназным комплексом (смотрите лекции "Биологическое окисление" - удлиненная цепь митохондриального окисления). На 2-м этапе от молекулы ПВК отнимаются два атома водорода, и пируват превращается в Ацетил-кофермент А (АцКоА), одновременно происходит отщепление СО₂. Два атома водорода идут на НАД, а затем по цепи митохондриального окисления передаются на О₂ с образованием Н₂О и 3 молекул АТФ. Поэтому в расчете на одну молекулу исходной глюкозы 2-й этап дает 6 АТФ.

В 3-й этап вступает молекула АцетилКоА, который образуется в результате 2-го этапа. Этот 3-й этап называется циклом трикарбоновых кислот (ЦТК) (смотрите лекции “Митохондриальное окисление”). В этом цикле АцКоА полностью расщепляется до СО₂ и Н₂О. При этом образуется 12 АТФ в расчете на молекулу АцКоА, вступившую в цикл. Если рассчитать на 1 молекулу глюкозы, то на 3-м этапе образуется 24 АТФ.

6. Суммарный эффект аэробного гликолиза составляет 8 моль АТР, так как в реакциях 1 и 3 используется 2 моль АТР. Дальнейшее окисление двух моль пируват в общих путях катаболизма сопровождается синтезом 30 моль АТР ( по 15 моль на каждую молекулу пирувата . Следовательно, суммарный энергетический эффект аэробного распада глюкозы до конечных продуктов составляет 38 моль АТР.

122.Биохимия возникновения и проведения нервного импульса. Молекулярные механизмы синаптической передачи. Нейромедиаторы: ацетилхолин, катехоламины, серотонин, гамма-аминомасляная кислота, глицин. Физиологически активные нейропептиды.

Синапсы образованы мембранами двух контактирующих клеток (пресинаптической и постсинаптической),которые разделены узкой синаптической щелью. Медиатор (или модулятор) выделяется в синаптическую щель за счет экзоцитоза, диффундирует к рецепторам постсинаптической мембраны, связывается с ними и передаёт сигнал соседней клетке. Свойства сигнальных веществ нейромедиаторов, нейромодуляторов: продуцируются нейронами, хранятся в везикулах; при поступлении нервного импульса выделяются в синаптическую щель, избирательно связываются со специфическим рецептором на постсинаптической мембране другого нейрона или мышечной клетки, индуцируют или ингибируют потенциал действия, контролируя возбуждение соседних нейронов и стимулируя клетки к выполнению специфических функций.

Нервный импульс (ПД) достигает нервного окончания и вызывает деполяризацию его мембраны. Это приводит к проходу ионов Са2 + через потенциал-зависимые каналы в нервное окончание. Повышение концентрации Са2 + внутри нервного окончания вызывает слияние 200-300 везикул (пузырьков), содержащих медиатор, с плазматичной мембраной. 2. Выход медиатора через пресинаптичную мембрану в синаптическую щель. 3. Связывание медиатора с рецепторами на постсинаптической мембране вызывает: • повышение проницаемости постсинаптической мембраны для ионов натрия (что приводит к деполяризации и возбужденю) калия или хлора, следствием чего является гиперполяризация и развитие процессов торможения в нейроне. Вышеуказанные эффекты могут возникать при условии, что рецептор относиться к типу ионотропных; • активацию ферментов, ответственных за синтез вторичных мессенджеров (цАМФ, цГМФ, диацилглицерола, инозитолтрифосфата и др.) при условии, что рецептор относится к типу метаботропных. 4. Отщепленние медиатора от рецептора на постсинаптической мембране и инактивация (разрушение) медиатора в синаптичний щели с участием специфических ферментов, или его повторный захват пресинаптическими мембранами (реаптейк).

Нейромедиаторы - это вещества, которые характеризуются следующими признаками: Накапливаются в пресинаптической структуре в достаточной концентрации, Освобождаются при передаче импульса, Вызывают после связывания с постсинаптической мембраной изменение скорости метаболических процессов и возникновение электрического импульса, Имеют систему для инактивации или транпортную систему для удаления из синапса, обладающие к ним высоким сродством. Таким образом, нейромедиаторы играют важную роль в функционировании нервной ткани, обеспечивая синаптическую передачу нервного импульса. Их синтез происходит в теле нейронов, а накопление - в особых везикулах, которые постепенно перемещаются с участием систем нейрофиламентов и нейротрубочек к кончикам аксонов.

Ацетилхолин является четвертичным моноаммониевым соединением. Это химически нестойкое вещество, которое в организме при участии специфического фермента холинэстеразы (ацетилхолинэстеразы) легко разрушается с образованием холина и уксусной кислоты. Образующийся в организме (эндогенный) ацетилхолин принимает участие в передаче нервного возбуждения вЦНС, вегетативных узлах, окончаниях парасимпатических и двигательных нервов. Ацетилхолин связан с функциями памяти. Снижение ацетилхолина при болезни Альцгеймера приводит к ослаблению памяти у пациентов. Ацетилхолин играет важную роль в засыпании и пробуждении. Ацетилхолин является химическим передатчиком (медиатором) нервного возбуждения; окончания нервных волокон, для которых он служит медиатором, называются холинергическими, а рецепторы, взаимодействующие с ним, называют холинорецепторами. Холинорецептор является сложной белковой макромолекулой (нуклеопротеидом), локализованной на внешней стороне постсинаптической мембраны. Для синтеза холина требуются аминокислоты серин, метионин. Этаноламин может быть использован и в готовом виде. Но, как правило, из крови в нервную ткань пступает уже готовый холин. Второй же предшественник этого нейромедиатора - Ацетил-КоА, синтезируется в нервных окончаниях. Продукт этой реакции ацетилхолин участвует в синаптической передаче нервного импульса. Он накапливается в синаптических пузырьках, образуя комплексы с отрицательно заряженным белком везикулином. Передача возбуждения с одной клетки на другую осуществляется с помощью специального синаптического механизма.

Катехоламины — физиологически активные вещества, выполняющие роль химических посредников и «управляющих» молекул (медиаторов и нейрогормонов) в межклеточных взаимодействиях у животных и человека, в том числе в их мозге; производныепирокатехина. К катехоламинам относятся, в частности, такие нейромедиаторы, как адреналин, норадреналин, дофамин. Катехоламины в нервной ткани синтезируются по общему механизму из тирозина. Ключевой фермент синтеза - тирозингидроксилаза, ингибируемая конечными продуктами. Норадреналин - медиатор в постганглионарных волокнах симпатической и в различных отделах ЦНС. Дофамин- медиатор проводящих путей, тела нейронов которого расположены в отделе мозга, который отвечает за контроль произвольных движений. Поэтому при нарушении дофаминэргической передачи возникает заболевание паркинсонизм. Катехоламины, как и ацетилхолин, накапливаются в синаптических пузырьках и тоже выделяется в синаптическую щель при поступлении нервного импульса. Но регуляция в адренэргическом рецепторе происходит иначе. В пресинаптической мембране здесь имеется специальный регуляторный белок - -ахромогранин, который в ответ на повышение концентрации медиатора в синаптической щели связывает уже выделившийся медиатор и прекращает его дальнейший экзоцитоз. 

Серотони́н — один из основных нейромедиаторов. По химическому строению серотонин относится к биогенным аминам. Серотонин образуется из аминокислоты триптофана путём её последовательного 5-гидроксилирования ферментом 5-триптофангидроксилазой (в результате чего получается 5-гидрокситриптофан, 5-ГТ) и затем декарбоксилирования получившегося гидрокситриптофана ферментом триптофандекарбоксилазой. 5-триптофангидроксилаза синтезируется только в соме серотонинергических нейронов, гидроксилирование происходит в присутствии ионов железа и кофактораптеридина. Серотонин играет роль нейромедиатора в ЦНС. Серотонинергические нейроны группируются в стволе мозга. Синтезированный нейроном серотонин закачивается в везикулы.  везикулу с помощью протон-зависимой АТФазы закачиваются ионы H+. При выходе протонов по градиенту в везикулу поступают молекулы серотонина. Далее, в ответ на деполяризацию терминали, серотонин выводится в синаптическую щель. Часть его участвует в передаче нервного импульса, воздействуя на клеточные рецепторы постсинаптической мембраны, а часть возвращается в пресинаптический нейрон с помощью обратного захвата. 

γ-Аминомасляная кислота (ГАМК) — аминокислота, важнейший тормозной нейромедиатор центральной нервной системы человека и млекопитающих. Аминомасляная кислота является биогенным веществом. Содержится в ЦНС и принимает участие в нейромедиаторных и метаболических процессах в мозге. ГАМК в организме образуется из другой аминокислоты — глутаминовой с помощью ферментаглутаматдекарбоксилазы. При выбросе ГАМК в синаптическую щель происходит активация ионных каналов ГАМКA- и ГАМКC-рецепторов, приводящая к ингибированию нервного импульса ( Повышает проницаемость постсинаптических мембран для ионов калия. Это ведет к изменению мембранного потенциала).

Глицин также является нейромедиаторной аминокислотой, проявляющей двоякое действие. Глициновые рецепторы имеются во многих участках головного мозга и спинного мозга. Связываясь с рецепторами, глицин вызывает «тормозящее» воздействие на нейроны, уменьшает выделение из нейронов «возбуждающих» аминокислот, таких, как глутаминовая кислота, и повышает выделение ГАМК. Также глицин связывается со специфическими участками рецепторов и, таким образом, способствует передаче сигнала от возбуждающих нейротрансмиттеров глутамата и аспартата. В спинном мозге глицин приводит к торможению мотонейронов.

Нейропепти́ды — пептиды (разновидность молекул белка), образующиеся в центральной или периферической нервной системе. Имеют в своем составе от трех до нескольких десятков аминокислотных остатков. Вначале на рибосомах синтезируются более длинные полипептидные цепи — предшественники.  Далее белки-предшественники транспортируются в мембранных пузырьках к нервным окончаниям и расщепляются протеазами в определенных местах. Готовые нейромодуляторы выделяются в синаптическую щель или окружающее межклеточное пространство. В синаптической щели и в нервных окончаниях нейропептиды могут подвергаться дальнейшему протеолизу. Часто при этом образуются новые нейропетиды. Сюда относятся: нейрогипофизарные гормоны (вазопрессин, либерины, статины) - одновременно и гормоны и медиаторы; гастроинтестинальные пептиды (гастрин, холецистокинин), опиатоподобные пептиды (или пептиды обезболивания) - Образуются путем реакций ограниченного протеолиза белка-предшественника проопиокортина. Взаимодействуют с теми же рецепторами, что и опиаты, общее название — эндорфины, они легко разрушаются протеиназами; пептиды сна; пептиды памяти (скотофобин); пептиды - компоненты ренин-ангиотензиновой системы.