110. Порфирины как структурные компоненты хромопротеидов. Порфирии и порфиринурии.

Пиррольное кольцо (названное так по веществу пирролу, пятичленному гетероциклическому соединению) представляет собой пятиугольник, в одном из углов которого располагается азотный остаток. Это основной структурный блок порфиринов, как называют природные пигменты, в том числе и гем. Основу молекулы порфирина составляет порфин, образованный четырьмя крестообразно расположенными пиррольными кольцами. Они связаны между собой метановыми мостиками — группами углерод — водород. Таким образом получается структура, к восьми углам которой могут присоединяться различные органические соединения, называемые заместителями.  Молекула порфина, обросшая определенными хвостиками-заместителями, и есть порфирин, которому присваивается номер в зависимости от одной из 15 модификаций.

Наследственные и приобретённые нарушения синтеза гема, сопровождающиеся повышением содержания порфириногенов, а также продуктов их окисления в тканях и крови и появлением их в моче, называют порфириями ("порфирин" в переводе с греч. означает пурпурный). Наследственные порфирии обусловлены генетическими дефектами ферментов, участвующих в синтезе гема, за исключением аминолевулинатсинтазы. При этих заболеваниях отмечают снижение образования гема. Поскольку гем - аллостерический ингибитор аминолевулинатсинтазы, то активность этого фермента повышается, и это приводит к накоплению промежуточных продуктов синтеза гема - аминолевулиновой кислоты и порфириногенов.

В зависимости от основной локализации патологического процесса различают печёночные и эритропоэтические наследственные порфирии. Эритропоэтические порфирии сопровождаются накоплением порфиринов в нормобластах и эритроцитах, а печёночные - в гепатоцитах.

При тяжёлых формах порфирии наблюдают нейропсихические расстройства, нарушения функций РЭС, повреждения кожи. Порфириногены не окрашены и не флуоресцируют, но на свету они легко превращаются в порфирины. Последние проявляют интенсивную красную флуоресценцию в ультрафиолетовых лучах. В коже на солнце в результате взаимодействия с порфиринами кислород переходит в синглетное состояние. Синглетный кислород вызывает ускорение ПОЛ клеточных мембран и разрушение клеток, поэтому порфирии часто сопровождаются фотосенсибилизацией и изъязвлением открытых участков кожи. В некоторых случаях симптомы болезни не проявляются до периода полового созревания, когда повышение образования β-стероидов вызывает индукцию синтеза аминолевулинатсинтазы, вызывающей обострение. Порфирии наблюдают и при отравлениях солями свинца, так как свинец нгибирует аминолевулинатдегидратазу и феррохелатазу. Некоторые галогенсодержащие гербициды и инсектициды являются индукторами синтеза аминолевулинатсинтазы, поэтому попадание их в организм сопровождается симптомами порфирии.

Порфиринурия— увеличение содержания в моче порфиринов . Исследования Фишера показали, что с мочой выделяется уропорфирин и копропорфирин. Наблюдается при порфириновой болезни как одно из проявлений нарушенного пигментного обмена или как вторичный симптом при некоторых заболеваниях печени, анемиях, отравлениях. Моча при порфиринурии красная. наблюдается при их гиперпродукции или недостаточной активности ферментов, участвующих в их утилизации.  Повышенное выделение порфиринов является пат. симптомом, наблюдающимся при некоторых интоксикациях, инфекционных заболеваниях, внутренних кровотечениях, тяжелых анемиях и цирозах печени. Наблюдается также П. характера врожденной болезни.

111.Распад гемоглобина и образование желчных пигментов. Отличительные свойства прямого и непрямого билирубина. Нарушения пигментного обмена при желтухах, дифференциальная биохимическая диагностика различных типов желтух. Характеристика катаболизма гемоглобина в неонатальном периоде. Физиологическая желтуха новорожденных.

Распад гемоглобина в печени начинается с разрыва α-метиновой связи между I и II кольцами порфиринового кольца. Этот процесс катализируется НАДФ-содержащей оксидазой и приводит к образованию зеленого пигмента вердоглобина (холеглобина) Дальнейший распад холеглобина, вероятнее всего, происходит спонтанно с освобождением железа, белка-глобина и образованием одного из желчных пигментов — биливердина. Спонтанный распад сопровождается перераспределением двойных связей и атомов водорода в пиррольных кольцах и метиновых мостиках. Образовавшийся биливердин ферментативным путем восстанавливается в печени в билирубин, являющийся основным желчным пигментом у человека и плотоядных животных. билирубин поступает в печень, откуда вместе с желчью изливается в желчный пузырь. Билирубин, образовавшийся в клетках ретикулоэндотелия, имеет название свободного, или «непрямого», билирубина, поскольку из-за плохой растворимости в воде он легко адсорбируется на белках плазмы крови .В крови взрослого здорового человека содержится относительно постоянное количество билирубина — от 2,5 до 12 мг/л, в среднем 8 мг/л. Около 75% этого количества приходится на долю «непрямого» т. е. свободного, билирубина. Повышение его концентрации в крови до 20 мг/л приводит к развитию желтухи. Более высокий уровень билирубина в крови вызывает явления тяжелого отравления. Свободный билирубин, поступая с током крови в печень, подвергается обезвреживанию путем связывания с глюкуроновой кислотой. В желчи всегда присутствует «прямой» билирубин.

Дальнейшая судьба желчных пигментов, точнее билирубина, связана с их превращениями в кишечнике под действием бактерий. Сначала глюкуроновая кислота отщепляется от комплекса с билирубином, и освободившейся билирубин подвергается восстановлению в стеркобилиноген, который и выводится с калом. В сутки человек выделяет около 300 мг стеркобилиногена. Стеркобилиноген легко окисляется под действием света и воздуха в стеркобилин. Механизм бактериальных превращений билирубина до стеркобилиногена во многих отношениях еще не расшифрован. Имеются данные, свидетельствующие о том, что промежуточными продуктами восстановления являются последовательно мезобилирубин и затем мезобилиноген (уробилиноген). После всасывания небольшая часть мезобилиногена поступает через воротную вену в печень, где подвергается разрушению с образованием моно- и дипиррольных соединений. Кроме того, очень небольшая часть стеркобилиногена после всасывания через систему геморроидальных вен попадает в большой круг кровообращения, минуя печень, и в таком виде выводится почками с мочой.  Суточное содержание стеркобилиногена в моче составляет около 4 мг

Билирубин сыворотки крови делится на две фракции (разновидности): прямой и непрямой, в зависимости от результата лабораторной реакции со специальным реактивом (диазореактив). Непрямой билирубин – это токсичный билирубин, который недавно образовался из гемоглобина и еще не связался в печени. Прямой билирубин – это билирубин, обезвреженный в печени и подготовленный для вывода из организма.

Непрямой билирубин- более токсичен, он предшественник прямого. Только прямой б. может выводиться из организма благодаря хорошей растворимости. Непрямой билирубин хорошо растворим в жирах и при нарушении выведения его накапливается в жировой ткани.

Желтухой называют патологический синдром прокрашивания кожи, белков глаз и слизистых оболочек в разные оттенки желтого цвета в результате повышения в крови уровня особого пигмента –билирубина, связанного или свободного. В зависимости от причины и концентрации тех или иных фракций билирубина, желтухи бывают разными по окраске и проявлениям.

По механизму формирования желтухи можно различить три больших группы:

-надпеченочные, это желтухи не связанные с проблемами печени, вызываемые массивным распадом эритроцитов и выходом в кровь гемоглобина,

-печеночные (или их еще называют паренхиматозными), развиваются из-за болезней печени, когда печеночные клетки не справляются с переработкой билирубина,

-подпеченочные или механические, когда из-за различных проблем нарушается нормальный отток желчи, в результате чего билирубин не может удаляться.

При желтухах в результате гемолиза происходит усиленное разрушение красных клеток крови с выходом в кровь большого количества гемоглобина, который должен быть переведен в билирубин и выведен из организма. При этом на печень ложится слишком большой объем работы, при этом фермента для переведения билирубина из опасной формы в неопасную не хватает. Поэтому, избыточное количество билирубина попадает в кровь и разносится по тканям. Большее, чем в норме количество билирубина идет в кишечник, сильнее прокрашивая кал стеркобилином, а избыток уробилина сильнее прокрашивает мочу. Так как большинство билирубина нерастворимое, то в мочу билирубин не попадает и в анализе не обнаруживается. В анализах будет:кровь – много непрямого билирубина, мало прямого, моча – много уробилина, кал – много стеркобилина.

При желтухах в результате поражения печени происходит поражение клеток печени, которые должны в нормальных условиях перерабатывать билирубин. Кроме того, повреждаются мелкие желчные ходы внутри печени, и желчь по ним плохо отделяется и не выводится. При этом образуется много билирубина всех видов – и прямого, и непрямого. Часть его попадает в кровь и мочу, а вот процесс выделения билирубина с желчью в кишечник затруднен. В результате в кале будет меньше стеркобилина, а в моче – меньше уробилина. За счет того, что желчные капилляры повреждаются, часть желчи, с ее желчными кислотами, попадает в кровь и разносится по телу, вызывая зуд. При этом будет: в крови – много прямого и непрямого билирубина, желчных кислот, в моче мало уробилина, но есть билирубин, он дает ей темную окраску. в кале мало стеркобилина – он светлый, но не совсем обесцвечен.

При желтухах в результате нарушения оттока желчи происходит полное перекрытие оттока желчи с билирубином в кишечник. В результате: стеркобилина в кале нет совсем, он обесцвечен, уробилина в моче нет, но есть билирубин – он даст моче очень темную окраску, в крови из-за растяжения капилляров и их травмы появляется желчь и прямой билирубин, желчные кислоты.

Самым основным симптомом является перекрашивание кожных покровов, слизистых и склер глаз в желтый цвет. При этом оттенок кожи будет разным:

-при гемолитических видах желтух цвет кожи лимонно-желтого оттенка, при этом имеется еще и бледность,

-при паренхиматозных или печеночных желтухах кожа оранжево-желтого цвета,

-при механических кожа может быть желто-оливкового цвета с переходом в потемнение до коричневого.

Повышенная желтизна кожи и белков глаз встречается у 60% доношенных и 80% недоношенных детей в течение первой недели после рождения.  Пожелтение кожи, слизистых и белков глаз малыша всегда объясняется повышенным содержанием в его крови желчного пигмента — билирубина, который высвобождается в результате естественного процесса распада гемоглобина в крови. Высвободившийся билирубин — это нерастворимый яд, и его вывод из организма затруднен. Поэтому в печени он связывается с глюкуроновой кислотой, становится нетоксичным, легкорастворимым и без затруднений выводится с мочой. Желтуха возникает, когда печень не успевает связывать высвободившийся билирубин и его содержание в крови превышает 35 мкмоль/л. Тогда он проникает в ткани, из-за чего желтеет кожа, глазные склеры, нижняя поверхность языка, небо.

Физиологическая желтуха.В подавляющем большинстве случаев (60-80%) причиной возникновения желтухи у новорожденного является незрелость ферментных систем печени. Прежде всего это касается недоношенных детей. Это естественное состояние, при котором печень только что родившегося малыша не успевает реагировать на интенсивный процесс распада гемоглобина, ведь в крови ребенка в это время проходит процесс быстрой смены гемоглобина, который обеспечивал плод кислородом весь период беременности, на гемоглобин родившегося и задышавшего самостоятельно человека. В результате в крови малыша может скапливаться билирубин, а его кожа и глазные яблоки — желтеть. Обычно это становится заметным на второй день после рождения, достигает пика к восьмому-десятому дню жизни ребенка, и проходит к третьей или четвертой неделе. Это состояние не требует специального лечения и не доставляет малышу серьезных неудобств, хотя и способно напугать родителей. Такая желтуха проходит сама, как только печень ребенка окрепнет и окажется в состоянии переработать весь скопившийся билирубин. Тем не менее, если билирубин в крови малыша достигает высоких показателей, врачи рекомендуют проведение специального лечения. Ребенка необходимо приложить к груди в первые же часы после рождения, чтобы он начал получать молозиво. Оно способствует отхождению мекония (первых кишечных выделений) и предотвращает физиологическую желтуху. Дальнейшие кормления должны быть частыми, не реже 8–10 раз в сутки, и неограниченными по времени. Это способствует частому опорожнению кишечника и систематическому выводу излишков билирубина из организма естественным путем. Для новорожденного полезны также непрямые солнечные лучи. Такая натуральная фототерапия помогает быстрее избавиться от билирубина.