9.Опишите основные этапы процессов десенситизации и даун-регуляции рецепторов.

1.Присоединение Г+Р

2. Фосфорилирование (убиквитинилирование/пальмитинирование рецептора

3. Десенситизация (бета-аррестин)

4. Эндоцитоз (клатрин-зависимый)

5. Рециклизация (выход рецептора на поверхность клетки) или слияние с лизосомой и расщепление рецептора.

Десенситизация и даун-регуляция необходимо для терминации избыточного сигнала и предотвращения чрезмерного клеточного ответа.

1) самый быстрый способ «выключения» рецептора - десенситизация обусловленная химической модификацией (фосфорилирование или реже алкилирование, пренилирование, убиквитинирование, метилирование, рибозилирование) цитоплазматического домена, приводящей к снижению сродства Р к Л.

Для гормональной регуляции, в которой участвуют Рецепторы, сопряженные с G белками, характерно быстрое развитие толерантности. Рецептор связывается с гормоном за минуты. Длится сигнал в течение минут. Чем дольше гормон находится на рецепторе, тем больше вероятность у рецептора быть фосфорилированным (более 10 минут) эндогенной протеинкиназой («лиганд-зависимая киназа»). диссоциации Г с рецептора - дефосфорилирование и Рецептор восстановит нормальную аффинность. Если же гормональный сигнал поступает в клетку в течение десятков минут, тогда включается десенситизация, в которой участвует GRK(g-prot. Receptor kinase), она дополнительно фосфорилирует рецептор, стимулируемая вторичным посредником. Если гормона много, сигнал остается и при фосфорилиловании рецептора.

Бета-аррестин- каркасный белок, он ослабляет/прекращает основной сигнальный каскад, но при этом активируется MAPKиназный или другой. На бета-аррестине также есть сайт связывания убиквитин-лигазы, которая навешивает убиквитин на рецептор. Убиквитин может способствовать разрушению белка в протеосомах или, наоборот, не дает ему идти в протеосомы (разные варианты прикрепления убиквитина). При десенситизации бета-аррестин привлекает клатрин который рекрутируется в область скопления рецепторов и покрывает внутреннюю поверхность участка мембраны, далее происходит эндоцитоз (даун-регуляция). Эти участки втягиваются, образуя окаймленные клатрином ямки. Увеличиваясь и отрываясь внутрь клетки под действием моторного белка динамина, они образуют клатрин-покрытые везикулы. Время жизни этих везикул очень мало: как только они отрываются от мембраны, клатриновая оболочка диссоциирует и распадается. (есть еще кавеолин-зависимый эндоцитоз, он происходит аналогично клатрин-зависимому, Если мембранные плоты большие и жесткие, к ним присоединяется актиновый цитоскелет, который принудительно втягивает в клетку большие фрагменты мембраны клатрин/кавеолин-независимым образом за счет работы миозиновых моторов.)

Вместе с рецепторами могут эндоцитироваться и их лиганды. В дальнейшем возможна рециклизация рецепторов (возвращение), для которой необходимы диссоциация лигандов от рецепторов и устранение химических модификаций. Необратимая деградация рецепторов при слиянии эндосом с лизосомами.

Существуют сигнальные эндосомы (сигналосом), которые способны запускать собственные сигнальные каскада, ко торые базируются на эндосомальных белках и (фосфо)липидах, в них выявляются все основные типы мембранных рецепторов за исключением канальных рецепторов.