3. Конечная селекция и приоритезация потенциальных мишеней

В настоящее время этот самый критический этап процесса создания новых лекарств может быть выполнен только вручную. На данном этапе производится оценка возможных финансовых и временных затрат и ряда плохо формализуемых критериев типа функции белка и его метаболической роли. К предпочтительным мишеням относят ферменты клеточной стенки, компоненты синтеза витаминов, компоненты систем транскрипции и трансляции. Предпочтительны также ферменты, катализирующие ключевые стадии метаболизма. Что касается структурных и транспортных белков, а также ферментов альтернативных метаболических путей, то их лучше исключать из списка потенциальных мишеней. С технологической точки зрения более предпочтительны водорастворимые белки по сравнению с мембранными.

47. Как строение хирального центра молекулы влияет на ее биологическую активность? Что такое – хиральный переход?

Специфичность действия ферментов и рецепторов обусловлена необходимостью предварительного образования фермент-субстратного комплекса. Условием образования таких комплексов является геометрическое пространственное соответствие строения активного центра белковой молекулы фермента и молекулы, или части молекулы субстрата (лиганда). Поэтому для ферментов и рецепторов характерно избирательное взаимодействие только с одним оптическим изомером. До настоящего времени синтетические лекарственные вещества синтезируются в виде рацематов или (при наличии в молекуле нескольких хиральных центров) в виде диастереомерных смесей. Лишь около 20 лет назад фармаколог Арене подверг рацематы критике как вещества, «содержащие 50% или более примесей». Это подтолкнуло фармацевтическую промышленность к осознанию проблемы, связанной с тем, что оптически активное лекарство и его зеркальный изомер могут значительно различаться по биологической активности. Действительно оказалось, что некоторые хиральные барбитураты в одной из форм обладают седативной активностью, тогда как другой их энантиомер вызывает судороги. В случае синтетических аналогов морфина один энантиомер может быть сильным анальгетиком, а другой - противокашлевым средством. Некоторые дигидропиридины в одной энантиомерной форме являются блокаторами кальциевых каналов, в то время как другой оптический изомер стабилизирует кальциевый канал в открытом состоянии, так что в результате биологические эффекты в таком рацемате компенсируются. Другой пример дает печально известный препарат Талидомид. Два его энантиомера обусловливают соответственно седативную активность и побочное тератогенное действие, однако разделение рацемата не приводит к продуктам с индивидуальной активностью из-за метаболической взаимотрансформации обоих энантиомеров.

В течение последнего десятилетия компаниям удалось продлить «время жизни» своих хиральных лекарств с помощью так называемого «хирального перехода», когда на рынок поступает биологически активный энантиомер вместо рацемата. Примерами подобной стратегии являются дексфен-флурамин (изъят из продажи в 1997 г.), дексибупрофен, декскетопрофен, левофлоксацин, левалбутерол, левобупивакаин, эзомепразол, левоцетиризин, дексметилпенидат и эсциталопрам.