2. Липотропный эффект стресса

1. Адаптивное значение липотропного эффекта стресса

Существенная роль в функционировании клеток принадлежит биологическим мембранам. Основные, жизненно важные и необходимые для выполнения клеткой своих функций белки биологических мембран являются интегральными белками. Их функционирование теснейшим образом связано с липидным окружением  тем слоем, в котором расположены и белки-рецепторы гормонов, медиаторов и биологически активных веществ, и такие ферментные системы, как Na/K- и Ca-АТФ-аза. Фосфолипидный состав мембран может изменяться, что приводит к изменению текучести мембраны. В настоящее время доказано, что функции интегральных белков мембраны зависит и от состава жирных кислот, входящих в состав мембран, и от фосфолипидной композиции. Катехоламины и глюкокортикоиды, основные стресс-реализующие гормоны, могут модифицировать не только состав жирных кислот, входящих в мембраны, но и другие параметры липидного бислоя, в первую очередь связанные с изменением активности ферментов, локализованных в мембране и рецепторов.

В эффектах катехоламинов и глюкокортикоидов на липидное состояние мембран и их обновление липотропные эффектыможно условно выделить четыре основных взаимосвязанных процесса.

1. Катехоламины и АКТГ увеличивают синтез фосфолипидов в эндоплазматическом ретикулуме.

2. Активируют деградацию фосфолипидов, которая осуществляется фосфолипазами нескольких типов. Именно активность этих фосфолипаз, прочно связанных с мембраной клеток и мембранных органелл клеток, находится под влиянием катехоламинов.

3. Активируют перекисное окисление липидов, которое осуществляется двумя путями: за счет действия ц-АМФ и в результате окисления избытка адреналина. В результате этих процессов, как известно, образуются активные свободнорадикальные формы кислорода перекись водорода, гидроксильный радикал.

4. Под влияние катехоламинов, АКТГ, глюкокортикоидов активизируется липолиз жировой ткани и в крови повышается количество свободных жирных кислот, холестерина. Влияние свободных жирных кислот на мембраны зависит от их концентрации: при умеренном повышении СЖК крови они стабилизируют клеточные мембраны и снижают их проницаемость, при высокой они снижают барьерную функцию мембран (детергентное действие) и могут даже разорвать мембрану.

В целом, адаптивный эффект стресс-реакции состоит в том, что "стрессорные" гормоны — катехоламины, вазопрессин и др. — прямо или опосредованно через соответствующие ре­цепторы активируют липазы, фосфолипазы и увеличивают ин­тенсивность свободно радикального окисления липидов (СРО). Это реализуется путем повышения содержания в клетке кальция и активации зависимых от него кальмодулин-протеинкиназ, а также за счет повышения активности зависимых от ДАГ и цАМФ протеинкиназ ПК-С и цАМФ-ПК. В резуль­тате в клетке повышается содержание свободных жирных ки­слот, продуктов СРО, фосфолипидов. Этот липотропный эф­фект стресс-реакции меняет структурную организацию, фосфолипидный и жирнокислотный состав липидного бислоя мем­бран и тем самым меняет липидное окружение мембраносвязанных функциональных белков, т. е. ферментов, рецепторов. В результате миграции фосфолипи­дов и образования лизофосфолипидов, обладающих детергентными свойствами, снижается вязкость и повышается "теку­честь" мембраны.

При стресс-реакции или введении катехоламинов доказана активация СРО в сердце, печени, скелетных мышцах и других органах.

Адаптивное значение липотропного эффекта стресс-реак­ции велико, так как этот эффект может быстро оп­тимизировать активность всех мембраносвязанных белков, а сле­довательно, функцию, клеток и органа в целом и таким образом способствовать срочной адаптации организма к действию фак­торов среды. Однако при чрезмерно длительной и интенсивной стресс-реакции усиление именно этого эффекта, т.е. избыточ­ная активация фосфолипаз, липаз и СРО, может привести к по­вреждению мембран и приобретает ключевую роль в превраще­нии адаптивного эффекта стресс-реакции в повреждающий.

Повреждающими факторами становятся при этом свобод­ные жирные кислоты, накапливающиеся в результате избыточ­ного гидролиза триглицеридов липазами и при гидролизе фосфолипидов фосфолипазами, а также лизофосфолипиды, обра­зующиеся в результате гидролиза фосфолипидов. В результате меня­ется структура бислоя мембран. При высоких концентрациях такие соединения образуют мицеллы, которые, "разбивают" мембрану и нарушают ее целостность. В итоге повышается проницаемость клеточных, мембран для ио­нов и особенно для Са²⁺.

Повреждающими факторами липотропного эффекта при интенсивной или затянувшейся стресс-реакции становятся и продукты активации СРО. При прогрессировании СРО все большее количество ненасыщенных фосфолипидов окисляется и в мембранах растет доля насыщенных фосфолипидов в мик­роокружении функциональных белков. Это приводит к умень­шению жидкостности мембраны и подвижности пептидных це­пей указанных белков. Возникает явление "вмораживания" этих белков в более "жесткую" липидную матрицу и как следствие ак­тивность белков снижается или полностью блокируется.

Таким образом, чрезмерное усиление липотропного эффек­та стресс-реакции, т.е. ее "липидной триады" (активации липаз и фосфолипаз, активации СРО и увеличения количества сво­бодных жирных кислот), может приводить к "повреждению бйомембран, что играет ключевую роль в инактивации ионных ка­налов, рецепторов и ионных насосов. В результате адаптивный липотропный эффект стресс-реакции может превратиться в по­вреждающий эффект.

Как видно из приведенного выше, одним из общих эффектов всех трех стресс-реализующих систем является стимуляция липолиза. Этот процесс осуществляется под действием гормон-чувствительных липаз и заключается в освобождении жира из депо с частичным его гидролизом. Таким образом, в крови повышается и количество жиров, и количество свободных жирных кислот, и глицерина, и холестерина. Чрезвычайно важным является то, что при этом изменяется соотношение липопротеинов высокой и низкой плотности с преобладанием ЛПНП и ЛПОНП, происходит деформация липопротеинового спектра в сторону увеличения атерогенных фракций и нарушения превращения ЛПНП в ЛПВП. Активация липаз при стрессе является лишь частью липотропного эффекта, который описан выше. Параллельно происходит и активация фосфолипаз и процессов перекисного окисления жиров. Чрезмерное напряжение этих процессов при длительном стрессе оказалось настолько важным фактором повреждения клеток, что получило у клиницистов название «липидной триады», которая включает активацию липаз и фосфолипаз, детергентное действие высоких концентраций СЖК и активацию ПОЛ.