60. Фармакологія препаратів антидотів (унітіол, ацетилцистеїн, тетацин-кальцій, пеніциламін, дефероксамін, реактиватори холінестерази - алоксим).

У н іт іо л . На початку 50-х років київськими токсикологами і хіміками під керівни­ цтвом акад. АМН СРСР О. І. Черкеса і професора В. Ю. Петрунькіна було синтезова­ но і запропоновано для практичного застосування препарат унітіол, який за антидот- ною активністю перевершує зарубіжний препарат БАЛ (британський антилюїзит).

Унітіол (2,3-димеркаптопропансульфонат натрію) - це безбарвний кристалічний порошок, добре (на відміну від БАЛ) розчинний у воді. Препарат належить до групи дитіолів, тобто сполук, до структури яких входять дві активні (тіолові) групи.

Фармакодин&чіка. Унітіол має виражену аптидотно-лікувальну лі ю за умов гострого і хронічного отруєння “тіоловнмп” отрутами, тобто речовинами, які блокують сульф­ гідрильні групи білків і низькомолекулярних сполук (амінокислот, пептидів тощо).

В основі механізму антидотної дії унітіолу лежить властивість ііого двох сульфгід­ рильних груп швидко вступати в реакцію з отрутою, запобігаючи її зв’язуванню з тіоловнмп групами ферментних білків. При цьому препарат утворює з отрутою ма­ лотоксичні водорозчинні комплексні сполуки, які швидко виводяться з організму. Ці сполуки за своєю міцністю перевершують ті, що створюються гіри взаємодії отрут з БН-грунами біосубстратів.

Унікальність унітіолу полягає в тому, що антидот не тільки зв’язує токсичну ре­ човину, яка циркулює в крові, а й витісняє її з тіолових ферментів, реактивує їх, по­ вертаючи до виконання життєво важливої ролі в метаболічних процесах організму.

Показання: гостре і хронічне отруєння сполуками ртуті, арсену, кадмію, нікелю, хрому, кобальту, ртутьорганічних сполук, а також серцевими глікозидами, препара­ тами осарсолу, стрептоміцину.

Протипоказання: виразкова хвороба шлунка ідванадцятипалої кишки, артеріаль­ на гіпертензія (призначати обережно).

Побічна дія. У разі передозування або підвищеної чутливості до унітіолу вже че­ рез 10-15 хв після його введення можуть виникнути головний біль, запаморочення, блідість лиця, тахікардія, нудота (через 15-20 хв зникають). Тривале застосування унітіолу спричинюється до посиленого виведення з організму таких мікроелемен­ тів, як мідь.

Реактиватори холінестерази. Досить ефективним засобом лікування при ін­ токсикації антпхолінестеразними засобами, в тому числі ФОС, є атропіну сульфат. Раніше його вважали майже єдиним антидотом ФОС. Проте атропін неефективний при дуже тяжких інтоксикаціях, викликає загрозу ускладнень після перенесеного отруєння у вигляді психічних порушень і м’язової слабкості; його неможливо ви­ користовувати профілактично.

Поширеність хімічних сполук з антихолінестеразннм механізмом дії зумовлена застосуванням їх як пестицидів (хлорофос, карбофос, ДДВФ, фосфамід та ін.), а та­ кож як лікарських засобів, що використовують у неврології, хірургії, офтальмології (армін, прозерин, галантамін та ін.).

Антндотами токсичних речовин нового типу є реактиватори холінестерази: ало- ксим, діетиксим, ізонітрозин.

Фармакокінетика. Реактиватори холінестерази при їх підшкірному або внутрішньом’язовому введенні транспортуються досить швидко. Максимальний рівень оксимів у крові визначається через 6-20 хв після ін’єкції. Терапевтична кон­ центрація, а отже, ефективність препаратів зберігається близько ЗО хв. Препарати легко проникають у різні органи і тканини (крізь гематоенцефалічний бар’єр не всі препарати проникають однаково), рівномірно розподіляючись у них. Реактиватори холінестерази метаболізуються переважно в печінці, виводяться з сечею.

инаміка. Антидотний механізм реактиваторів холінестерази при отру­ єнні антихолінестеразиими речовинами полягає у відновленні (реактивації) фер­ ментативних властивостей ацетилхолінестерази. Принцип реактивації полягає в тому, то антидот (фосфорує холінестеразу, тобто руйнує хімічний зв язок між ток­ сичною речовиною і ферментом, у результаті чого відбувається реактивація фер­ менту.

Таким чином, антидотний ефект реактиватора виявляється вже після інактивації отрутою біохімічної рецепторної структури. Реактиватори холінестерази можуть не тільки відновлювати її активність, а іі вступати в реакцію з ФОС, безпосередньо утворюючи при цьому нетокенчні продукти гідролізу.

Реактиватори холінестерази є ефективними при застосуванні не тільки з ліку­ вальною, а іі з профілактичною метою. Це може пояснити їх здатність оборотно при­ гнічувати холінестеразу, захищаючи її від інактивації токсичною речовиною.

Ефективність реактиваторів холінестерази залежить від терміну їх застосування, їх потрібно вводити потерпілому в найкоротші строки від моменту потрапляння токсичної речовини до організму. Препарати значно активніші у разі профілактич­ ного введення, ніж при застосуванні на фоні інтоксикації.

Антидотний ефект реактиваторів холінестерази збільшується з підвищенням дози до оптимальної.

Ефективніше реактиватори холінестерази діють у поєднанні з м-холіноблокато- рами, зокрема з атропіну сульфатом, які потенціюють антидотний ефект реактива­ торів. Це дає змогу призначати м-холіноблокатори в таких дозах, в яких вони окре­ мо не мають вираженого лікувального ефекту.

Однією з важливих фармакодинамічних особливостей реактиваторів холінесте­ рази є їхня властивість проникати крізь гематоенцефалічний бар'єр. Це забезпечує реактивацію ферменту також у центральній нервовій системі, ушкодження якої в патогенезі отруєнь фосфорорганічними сполуками відіграє ключову роль. Найкра­ ще проникають у центральну нервову систему алоксим, діетиксим та ізонітрозин. При цьому значно поліпшуються показники біоелектричної активності головного мозку.

Крім того, реактиватори холінестерази здатні практично повністю усувати блокаду нервово-м’язової передачі, зменшувати або повністю усувати міофібри- ляцію, запобігати брадикардії, слинотечі, міозу та іншим симптомам збудження м-холінореактивних біохімічних структур організму.

Показання: лікування і профілактика гострих і хронічних отруєнь ФОС, що ви­ користовуються як пестициди (хлорофос, карбофос, дихлофос, метафос, тіофос, ДДВФ та ін.) чи лікарські засоби (армін та ін.); симптоми інтоксикації ФОС: збу­ дження, міоз, пітливість, слинотеча, бронхоспазм, бронхорея, фібрилярні посіпу­ вання м’язів, клоніко-тонічні судоми, набряк легень, коматозний стан, втрата сві­ домості.

Широкому застосуванню реактиваторів холінестерази в медичній практиці знач­ ною мірою перешкоджає їх висока токсичність. Проводяться дослідження щодо розроблення менш токсичних засобів, які поєднували б у собі властивості реактиваторів холінестерази і м-холіноблокаторів, що дало б змогу значно підвищити їх антидотно-л ікувальну активність.

Протипоказання: обережно призначати при міастенії. Побічної дії в рекомендованих дозах не чинять.