42. Лікарські засоби, що використовують для лікування трихомонозу (метронідазол, тинідазол, фуразолідон). Фармакокінетика, фармакодинаміка метронідазолу. Показання до застосування та побічна дія.

м е т р о ­нідазол (трихопол, флагіл).

Препарат запроваджений у медичну практику у 1951 році як протитрихомонад- ний засіб.

Фармакокінетика. Із шлунково-кишкового тракту препарат всмоктується добре, в організмі значною мірою зазнає метаболізму. Незмінепий метронідазол та його ме­ таболіти виводяться із сечею. Невелика кількість метронідазолу виділяється слин­ ними залозами, кишечником і молочними залозами.

Фармакодинаміка. Метронідазол згубно впливає не лише на трихомонад, а й на лямблій, амеб, балантидій, Helicobacterpilori та анаеробні бактерії. На цистні форми паразитів метронідазол не діє.

Механізм дії: При дії на мікроорганізми та найпростіших під впливом нітроредук- таз (піруват-фероксин-оксиредуктаза) відновлюється иітрогрупа. Метаболіти мет- ронідазолу мають токсичний вплив на реплікацію, синтез ДНК, білка, відновлення нікотпнамідаденіндпнуклеотиду, інгібують клітинне дихання. Препарат виявляє потужну паразитоиидну дію. Метронідазол малоефективний при локалізації амеб у порожнині кишечнику. У таких випадках його комбінують і йодохінолом. У зв’язку з тим, що метронідазол порушує метаболізм алкоголю (пригнічує ацетальдегідде- гідрогеназу, підвищує рівень ацетальдегіду і сенсибілізує організм до алкогольних напоїв), має антабуснпй вплив.

Показання: гостри іі і хронічнпйтрпхомоніаз, лямбліоз, амебіаз, лейшманіоз шкі­ ри, пептична виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, інфекції, що викликають­ ся анаеробними мікроорганізмами. Ного призначають для лікування хворих на ал­ коголізм.

Призначають метронідазол всередину у таблетках по 0,25 0,5 г після їди 3 рази на день. Промисловість випускає метронідазол також у розчині для внутрішньовенних ін’єкцій, а також у вигляді супозиторіїв для введення у піхву.

Побічні ефекти. Із побічних ефектів спостерігаються диспепсичні розлади (ну­ дота, діарея, металевий присмак у роті, зниження апетиту, дискомфорт в епіга- стрії), тремор, головний біль, запаморочення, сонливість, порушення координації, кропив’янка, лейкопенія. Іноді мають місце ураження шкіри та слизових оболонок (кандпдоз порожнини ро га і кишечнику). Рідко виникають депресії, порушення ко­ ординації, периферичні пейропатії.

Протипоказаний при вагітності, грудному вигодовуванні, порушенні кровотво­ рення, захворюваннях ЦНС.

Ф у р а з о л ід о н має більшу активність відносно грамнегативних бактерій кишкової групи (збудників дизентерії, черевного тифу, паратифу), ніж грампозитпвнпх, і йому властива менша токсичність. Крім того, має протитрихомонадну і протплямбліозну активність, впливає на Helicobacterpylori. Менше впливає на збудників інфекційної, зокрема газової гангрени. У механізмі антибактеріальної дії властиве пригнічення МАО, тому фуразолідон не можна поєднувати з іншими інгібіторами МАО - напри­ клад, з трициклічними антидепресантами (імізин), непрямими адреноміметиками, анорексигепппми засобами (фепранон). При застосуванні треба дотримуватись ді­ єти, вилучати продукти, які містять тирамін (сир, кава, вершки). Крім того, фура­ золідон має тетурамоподібну дію, сенсибілізуючи організм до алкоголю, і його не можна призначати хворим на алкоголізм.

Показання: всередину при інфекційно-запальних захворюваннях сечовивідної системи, після хірургічних втручань на сечовивідній системі, місцево призначають при інфекційно-запальних захворюваннях сечовивідної системи, гнійних і інфіко­ ваних ранах, опіках, фістулах, кератиті.

Побічна дія: диспепсичні явища, алергічні реакції, кровоточивість та порушення менструального циклу (антиагрегантна дія); можливі метгемоглобінемія, неврит, порушення функції нирок.

43. Лік. засоби для лікування хворих на хламідіоз (макроліди, доксициклін, метронідазол).

т е т р а ц и к л ін призначають по 0,25-0.5 г кожних 6 год, д о к с и ц и к л ін (в іб р а м іц и н ) -

всередину у перший день 0,2 г, потім по 0,1 г кожні 24 год. Препарат можна вводити у вену повільно. Швидке внутрішньовенне введення (за рахунок зв’язування кальцію крові) може спричинити серцеву недостатність та колапс.

Побічні реакції. Тетрацикліни є токсичними антибіотиками, що зумовлено недо­ статньою селективністю їх дії: вони одночасно впливають на ріст та поділ мікробних клітин та, хоча й меншою мірою, клітин макроорганізму.

44. Класифікація протиамебних препаратів. Фармакопогічна характеристика препаратів (метронідазол, еметину гідрохлорид, хінгамін, хініофон, тетрацикліни).

Тетрацикліни використовують у клініці близько 70 років. Проте вони не втра­ тили свого значення, хоча в останні десятиліття спостерігаються випадки множин­ ної резистентності мікрофлори до цих препаратів (зумовлена їх багаторічним без­ перервним застосуванням у клінічній та амбулаторній практиці і використанням у тваринництві як ветеринарних препаратів і харчових добавок).

Препарати тетрациклінового ряду поділяють на дві групи: 1. Природні - біоспнтетпчні: тетрациклін.

2. Напівсинтетичні - доксициклін. Усі тетрацикліни мають бактеріостатичну дію. Вони гальмують зв’язування

аміноацил-тРНК з А-сайтом рибосоми на 30$-рп6осомній субодиниці (інгібітори елонгації поліпептидного ланцюга), внаслідок чого гальмується білковий синтез.

Спектр антимікробної дії природних та напівсинтетичних тетрациклінів широ­ кий. Вони активні відносно ряду грампозптивних і грамнегативних бактерііі, внут­ рішньоклітинно розміщених мікроорганізмів (рикетсій, легіонел, мікоплазм, хламі- дій), доксициклін - відносно Н. pylori.

Дія тетрациклінів награмпозитивпі кокп (стафіло-, пневмококи, піогенні стрепто­ коки групи А) не відрізняється від дії бензилпеніциліну, нерідко вони впливають на штами, резистентні до бензилпеніциліну, що дає можливість використовувати ці ан­ тибіотики для лікування ангіни, запалення середнього вуха, для профілактики заго­ стрень при хронічних бронхітах тощо. До тетрациклінів помірно чутливі ентерококи, чутливі - клостридії, лістерії, збудники актиномікозу, сибірки. В останні десятиліття відзначається високий рівень набутої резистентності до тетрациклінів ентеробакте- рій, грамнегативних коків (гоно-, менінгококів), гемофільної палички, бруцел, еше- рихій, сальмонел. В Україні 90 % штамів холерного вібріону мають стійкість до цпх антибіотиків. Для тетрациклінів характерна повна перехресна резистентність: мікро­ організми, нечутливі до одного з антибіотиків групи, стійкі і до всіх інших.

Фармакокінетика. При застосуванні всередину тетрацикліни швидко всмокту­ ються: доксициклін на 90 %. Дво- і тривалентні катіони (кальцій, алюміній, залізо), молоко і молочні продукти знижують всмоктування тетрациклінів. Період напівви- ведепня тетрацикліну становить 8-9 год, метацикліну та доксицикліну - відповідно 14 і 16-20 год.

Внаслідок своєї ліиофільності тетрацикліни добре проникають у різні тканини ірідини організму. Із сечею екскретується 60-70 %тетрацикліну і35-40 %доксицик­ ліну. Частково екскретуються з жовчю, найбільше - доксициклін, якому властива ентерогепатична рециркуляція.

Тетрацикліни мають здатність накопичуватись у мікробних клітинах (внутріш­ ньоклітинна їх концентрація може в 10-100 разів перевищувати концентрацію у крові), в зв’язку з чим вони ефективні при внутрішньоклітинній локалізації збуд­ ників.

Застосування. Зважаючи на розвиток резистентності до тетрациклінів у значної кількості мікроорганізмів та появу більш сучасних антибактеріальних засобів з ширежим спектром дії (в тому числі з активністю щодо внутрішньоклітинних збудни­ ків), перелік показань до застосування цієї групи антибіотиків зменшився. Разом з тим, за умови чутливості мікрофлори, їх доцільно використовувати при особливо небезпечних інфекціях (холері, чумі, сибірні, бруцельозі, туляремії, бореліозі, леп­ тоспірозі), рикетсіозах (висипний тиф, плямиста лихоманка, Ку-лпхоманка), остео­ мієлітах, інфекційних артритах (із тому числі гонококової етіології), урогенітальній інфекції, яка викликана хламідіями, міконлазмами, інфекціях шкіри (у тому числі при тяжких формах вугрової хвороби) та м’яких тканин, трахомі, псптакозі, вене­ ричнії! гранульомі, виразковій хворобі шлунка та дванадцятипалої кишки (доксп- циклін). Тетрацикліни не показані у випадках, коли мікрофлора чутлива до пеніци­

ліну, оскільки останній має бактерицидну дію і незначну токсичність. Т е т р а ц и к л ін призначають по 0,25-0.5 г кожних 6 год, д о к с и ц и к л ін (в іб р а м іц и н ) -

всередину у перший день 0,2 г, потім по 0,1 г кожні 24 год. Препарат можна вводити у вену повільно. Швидке внутрішньовенне введення (за рахунок зв’язування кальцію крові) може спричинити серцеву недостатність та колапс.

Побічні реакції. Тетрацикліни є токсичними антибіотиками, що зумовлено недо­ статньою селективністю їх дії: вони одночасно впливають на ріст та поділ мікробних клітин та, хоча й меншою мірою, клітин макроорганізму.

Гепатотоксичність - одне з найтяжчих ускладнень при лікуванні тетрацикліна­ ми, що частіше розвивається при застосуванні тетрациклінів у добовії! дозі понад 1 г. Відповідно, синтетичні препарати тетрациклінів у цьому плані є безпечнішими,

оскільки використовуються у меншій добовій дозі. Доведена тератогенна активність тетрациклінів, яка проявляється виникненням

вад розвитку скелета, пошкодженням тканини печінки та нирок, зниженням маси тіла, зростанням частоти випадків загибелі плода. При вагітності більше 14 тижнів або в дитини перших місяців життя навіть короткі курси лікування тетрациклінами можуть призвести до порушення нормального формування зубів у плода, що супро­ воджується гіпоплазією дентальної емалі, спотвореним формуванням ікол, пігмен­ тацією зубів жовтого або коричневого кольору, збільшенням схильності до карієсу. Для попередження пошкодження постійних передніх зубів не слід призначати те­ трацикліни вагітним за 2 місяці до пологів і дітям до 4 років, решти зубів - дітям до 8 років, третіх кутніх зубів (молярів) - дітям до 12 років.

Тетрацикліни, зокрема метациклін, доксициклін, виділяються з молоком при лак­ тації, що може призвести до жовтяниці, дисбактеріозу, порушення синтезу вітамінів групи В і вітаміну К, затримки скостеніння трубчастих кісток, росту і формування скелета та зубної емалі в новонародженої дитини.

Застосування тетрациклінів під час вагітності та лактації вважається протипока­ заним.

Шлунково-кишкові розлади (зниження апетиту, нудота, діарея тощо), які розви­ ваються при призначенні тетрациклінів, є результатом як подразнення ними слизо­ вих оболонок травного каналу, так і дисбактеріозу та суперінфекції. Для поперед­ ження ускладнень, пов’язаних з пригніченням нормальної мікрофлори, необхідно при тривалому призначенні тетрациклінів одночасно застосовувати комплекс вітамінів групи В, вітамін С, біологічні бактеріальні препарати - лактобактерин, біфі- думбактерин, лінекс, симбіофлор тощо.

Під впливом тетрациклінів можуть розвиватися фотодерматози (фототоксичні реакції). Вони характеризуються гіперемією і набряком ділянок шкіри, що нага­ дує сонячні опіки, повільним зворотним розвитком (від 2-4 тижнів до декількох місяців) і залишковою пігментацією. Метацнклін фотосенсибілізацію не викли­ кає. Тетрацикліни можуть спричинити алергічні реакції: генералізовані екзантеми, кропив’янку, макуло-иапульозні, ерптематозні, ексфоліативні поліморфні уражен­ ня шкіри.

Катаболічна (антианаболічна) дія тетрациклінів (порушення білкового синте­ зу) призводить до гіпотрофії, зниження резистентності до інфекцій, порушення нервово-м’язової передачі. Особливо небезпечною вона є у недоношених новонаро­ джених дітей, немовлят, вагітних жінок, людеіі похилого та старечого віку, в пацієн­ тів, що знаходяться на тривалому гормональному лікуванні, у хворих на гіпотрофію та міастенію.

Нефротоксична дія тетрациклінів звичайно зумовлена появою у препаратах про­ дуктів розпаду (ангідро- та еніформ), які ушкоджують канальцевий епітелій. Для профілактики ураження нирок неприпустиме використання препаратів тетрациклі­ нів, які довго зберігаються, тим більше після закінчення терміну придатності. Не­ фротоксична дія може також спостерігатися при застосуванні тетрациклінів у вели­ ких дозах.

Тетрацикліни протипоказані дітям до 8 років (призначають лише за життєви­ ми показаннями), при вагітності, захворюваннях печінки, нирковій недостатності, міастенії. їх не слід призначати одночасно з препаратами, які мають ото- і (або) неф- ротоксичну дію, з діуретиками.

Тетрацикліни утворюють важкорозчинні комплекси з іонами кальцію, магнію, заліза, цинку, алюмінію та інших важких металів, що зменшує їх біодостунність. На всмоктування тетрациклінів істотний вплив можуть мати компоненти харчових продуктів. Зокрема, казеїнат кальцію, який міститься у молоці, знижує всмоктуван­ ня і концентрацію тетрацикліну в крові на 50-60 %. Для попередження негативних наслідків фармакокінетичної взаємодії інтервал між прийомами тетрациклінів, з одного боку, і антацидними, антидіарейними, залізовмісними препаратами, вжи­ ванням молока - з іншого, повинен становити не менше 2-3 год. При призначенні тетрациклінів рекомендують для попередження утворення високотоксичних нітро- зоамінів та канцерогенних амінів уникати вживання в їжу ковбас, шинки та інших продуктів, для консервації яких використовують нітрити та нітрати.

При комбінуванні тетрациклінів з гормональними контрацептивами зменшуєть­ ся ефективність останніх.

Еметину гідрохлорид - цепрепарат,виділенийізкореняіпекакуани.Єефектив­ ним гіротиамебним засобом.

Фармакодинаміка. У терапевтичних дозах еметину гідрохлорид пригнічує вегета­ тивні форми паразитів, але практично не впливає на цисти. Препарат швидко усуває симптоми амебної дизентерії, але не попереджує її рецидивів.

Фармакокінетика. Вводять еметину гідрохлорид внутрішньом’язово. Під час приймання всередину препарат виявляє виражений подразнюючий вплив на сли­ зову оболонку шлунково-кишкового тракту. Виводиться еметин нирками протягом тривалого періоду часу (більше одного місяця), через це здатний до кумуляції в організмі. Накопичується еметин в основному у печінці, менше - у легенях і стінці кишечнику. Препарат майже не проникає через гематоенцефалічний бар’єр. Емети- ну гідрохлорид ефективний при амебіазі печінки, легенів, кишечнику. На амеб, які локалізуються у порожнині кишечнику або в головному мозку, препарат не діє.

Побічні реакції: порушення функцій шлунково-кишкового тракту (нудота, діарея, блювання), серцево-судинної системи (тахікардія, болі в ділянці серця, гіпотонія), поліневрити, порушення функції печінки і нирок.