25. Антибіотики групи левоміцетину (левоміцетин). Механізм дії та спектр дії, показання до застосування, побічна дія.

Хлорамфенікол (левоміцетин) використовуєтьсяуклініціпонад60років.

Механізм дії. Діє на синтез білка у мікробних клітинах, пригнічуючи фермент пептидилтрансферазу, який сприяє елонгації поліпептпдного ланцюга на рибосо­ мах. Має бактеріостатичну активність відносно більшості мікроорганізмів. На деякі бактерії (5. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae) діє бактерицидно.

Спектр антибактеріальної активності широкий. Активний відносно грампозитив- них (стафіло- і стрептококи) і грамнегативних коків (гонококи, менінгококи), бага­ тьох бактерій (кишкова і гемофільна палички, клебсієли, серації, ієрсинії, протей), рикетсій, спірохет, хламідій. Проявляє активність відносно штамів збудників, стій­ ких до пеніциліну, стрептоміцину, сульфаніламідів. Шпгелп, сальмонели, особливо S. thyphimunum, за останніми даними, мають високий ступінь набутої резистентності до препарату.

Фармакокінетика. Біодоступність левоміцетину, який є високоліпофільною спо­ лукою, при застосуванні всередину більша, ніж при парентеральному введенні його ефірів, і становить 90 %. Латентний період при пероральному застосуванні дорівнює 20 хв. Легко проникає у рідини і тканини організму, в тому числі через гематоен- цефалічний бар’єр (концентрація у лікворі - 20-50 % сироваткової, при менінгі­ ті - 50-90 %). До 90 % препарату метаболізується у печінці шляхом відновлення і глюкуронізації. Левоміцетин виділяється переважно через нирки: 80 % - у вигляді неактивних метаболітів.

Показання до застосування. Левоміцетин для системної дії (всередину, внутрішньом’язово, внутрішньовенно) використовують лише як засіб резерву у випадках, коли менш токсичні антибіотики неефективні або протипоказані. Він може бути застосований при бактеріальному менінгіті, спричиненому H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae, в тому числі у новонароджених та недоношених дітей; абсцесі мозку; черевному тифі, паратифі, дизентерії за умови чутливості збудників; бруцельозі, туляремії, чумі; висипному тифі та інших рикетсіозах; тяжких гнійно- септичних процесах, в тому числі у черевній порожнині та порожнині малого таза; анаеробній інфекції, газовій гангрені.

Левоміцетин іноді призначають місцево: при гнійно-запальних процесах шкіри та м’яких тканин, бактерійних інфекціях очей.

Препарат застосовують всередину у дозі 0,25-0,75 г через кожні 6 год. Для парен­ терального введення призначають хлорамфеніколу сукцинату натрієву сіль.

Побічна дія. Під впливом левоміцетину можуть виникати гематологічні реакції (гіпохромна анемія у зв’язку з пригніченням синтезу гема, нейтропенія, тромбоци­ топенія), які є дозозалежними і розвиваються частіше на 10—14-й день лікування. Надзвичайно тяжким ускладненням при застосуванні левоміцетину є фатальна апластична анемія, виникнення якої пов’язане з генетичними особливостями його біотрансформації (утворюються токсичні метаболіти, що пошкоджують кістковий мозок). При недостатності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази еритроцитів під впли­ вом хлорамфеніколу може розвинутись інтенсивний гемоліз. Для попередження ускладнень з боку крові необхідно в процесі його призначення кожних 3 дні ліку­ вання робити аналіз крові.

Великі дози левоміцетину у новонароджених, особливо недоношених, іноді у ді­ тей старшого віку, можуть спровокувати “сірий синдром плода” (синдром “сірого колапсу”). В основі його розвитку лежить накопичення хлорамфеиіколу в організмі дитини у результаті вікової недостатності печінкової системи глюкуронокон’югації та видільної функції нирок.

Симптоматика: метаболічний ацидоз, здуття живота, блювання, пронос, гіпото­ нія, гіпотермія, респіраторний дистрес, сіре забарвлення шкіри. Смерть настає вна­ слідок тяжких порушень гемодинаміки у 40-60 % випадків.

Призначення левоміцетину провокує розвиток дисбактеріозу, суперінфекції, псевдомембранозного коліту, токсичного гепатиту.

Препарат у великих дозах може спричинити психомоторні розлади (сплутаність свідомості, зорові іі слухові галюцинації), зниження гостроти зору і слуху, ретро- бульбарний неврит зорового нерва, периферичні неврити (слабкість м’язів кінцівок, відчуття поколювання, жару, болю в м’язах).

Неприпустиме неконтрольоване застосування левоміцетину, призначення його при легких формах інфекційних процесів та з профілактичною метою. У дітейдоЗ-річ- ного віку він може бути використаний лише зажиттєвими показаннями. Левоміцетин протипоказаний при вагітності га лактації (велика ймовірність мієлотоксичної дії у плода та розвитку “сірогосиндрому” в новонародженого). Левоміцетин протипоказа­ ний при захворюваннях печінки та нирок, дефіциті глюкозо-6-фосфатдегідрогенази еритроцитів, захворюваннях органів кровотворення.

26. Фармакологія препаратів аміноглікозидів, класифікація (стрептоміцину сульфат, гентаміцину сульфат, амікацину сульфат). Порівняльна характеристика, механізм дії, пока- зання та протипоказання до застосування, побічні ефекти.

Залежно від часу виникнення та впровадження у клінічну практику аміногліко­ зиди поділяють на 3 групи:

I покоління: стрептоміцин, канаміцин. II покоління: гентаміцин, тобраміцин, нетилміцин.

III покоління: амікацин.

Амікацин (лорикацин, флекселіт) заантибактеріальноюдієюпереважаєгента- міцпн та інші аміноглікозпди, особливо відносно родин Klebsiella і Providencia. Діє бактерицидно. Показаний при госпітальних формах бронхолегеневих захворювань, ендокардиті, менінгіті, перитоніті, сепсисі (в тому числі викликаному P. aemginosa), захворюваннях сечостатевої системи, шкіри, м’яких тканин, кісток та суглобів, інфі­ кованих опіках та ін.

Амікацин застосовують внутрішньом’язово у добовій дозі 15-20 мг/кг (1-2 ін’єкції). У тяжких випадках і при інфекціях, викликаних P. aeruginosa, препарат вводять по 500 мг 3 рази па добу або по 750 мг 2 рази па добу. Препарат має меншу токсичність порівняно з гентаміцином або тобраміцнном.

Побічний вплив аміноглікозидів серйозний. Для них характерна ототоксична, не- фротоксична дія та здатність провокувати нервово-м’язову блокаду.

Ототоксична дія аміноглікозидів є наслідком їх інтенсивного зв’язування з фос- фоінозитидами клітинних мембран структур внутрішнього вуха з розвитком част­ кової або повної втрати слуху; у дітей раннього віку розвиток глухоти тягне за собою і виникнення німоти. Першими проявами ототоксичної дії бувають вестибулярні розлади (запаморочення, зміни ходи), дзвін у вухах, зміна сприйняття високих час­ тот (понад 4000 Гц) при аудіометрії.

Розвитку ототоксичної дії аміноглікозидів сприяють: застосування їх у великих дозах, наявність у хворого отиту, менінгіту, травм черепа, гіпоксії, перевищення допустимих термінів лікування (понад 2 тижні), попереднє або одночасне з аміно­ глікозидами застосування потужних діуретиків (фуросеміду, кислоти етакринової, маніту, тіазидів).

Порушення функції нирок є найбільш небезпечним 11р11 застосуванні гентамі­ цину, тобраміцпну, канаміцпиу. Фактором ризику ураження нирок при лікуванні аміноглікозидами є одночасне або попереднє призначення петльових діуретиків фуросеміду, етакринової кислоти), інших аміноглікозидів, псфалоспоринів, ванко- міцину, амфотсрицину В, нестероїдних протизапальних агентів, кліндаміцину тощо. Незважаючи на значну небезпечність нефротоксичної дії і розвитку гострої нир­ кової недостатності при поєднанні АГ з пефалоспоринами, така комбінація препа­ ратів використовується зараз досить часто при емпіричній терапії найтяжчих форм госпітальних інфекцій для потенціювання та розширення спектра антибактеріаль­

ного впливу. Нейротоксичність аміноглікозидів пов’язана з їх здатністю порушувати спнаптпч-

ну передачу імпульсів (за рахунок гальмування вивільнення Са2' і ацетилхоліну з гіре- спнаптичнпх закінчень). Вона проявляється різкою м’язовою слабкістю (навіть прп коротких курсах лікування аміноглікозндами), пригніченням скорочення дихальної мускулатури і навіть зупинкою дихання. Ймовірність даного ускладнення зростає в осіб, що отримували міорелаксантп, прп міастенії, паркінсонізмі, при одночасному застосуванні препаратів магнію, антидепресантів, антибіотиків з групи лінкозамідів. При виникненні симптомів нервово-м’язової блокади показане внутрішньовенне вве­ дення розчину кальцію хлориду, антихоліиестеразних препаратів (гірозерину), за не­ обхідності - проведення гемодіалізу, пернтонеального діалізу, реанімаціііних заходів.

Інші побічні ефекти аміноглікозидів: алергічні реакції, підвищення температури тіла, лейкопенія, гемолітична анемія, геморагії, розвиток суперінфекції. Аміногліко- зпди можуть пригнічувати імунітет, що необхідно враховувати, особливо у гострій фазі інфекційного процесу.

Аміноглікозпди не можна вводити в одному шприці або системі для внутрішньо­ венного введення з іншими антибіотиками (пеніцилінами, поліміксином В, цефа-

лоспоринами) - можлива фізико-хімічпа несумісність. Незалежно від того, за якими показаннями використовують аміноглікозпди, не­

обхідно контролювати їх концентрацію у сироватці крові, функції дихання, аудіо- та вестибулограми, діурез.

Гентаміцину сульфат порівнянозаміноглікозидами І поколінняактивнішевпли­ ває на стафілококи, кишкову паличку, брупели. Діє на синьогнійну паличку. Препа­ рат вводять внутрішньом’язово, при цьому застосовують готовий розчин в ампулах або готують розчин ex tempore з порошку, що міститься у флаконах. Внутрішньо­ венно краплинно вводять лише ампульований розчин. При захворюваннях шкіри гентаміцину сульфат використовують у вигляді 0,1 % мазі, якою змащують уражені

ділянки 2-3 рази надень. Гептаміцин має здатність до кумуляції при повторних ін'єкціях через 8 год, ризик

якої зростає при нирковій недостатності. Тому для попередження токсичних ефек­ тів у процесі застосування препарату необхідний моніторинг його концентрації v сироватці крові.