Похідні фторхінолону

Фармакокінетика. Фторхінолони швидко всмоктуються з IIIКТ, добре прони­ кають у більшість тканин і рідин організму, створюють ефективні концентрації в епітелії бронхів, легенях, печінці, серці, кістках, простаті, секретах слинних та сльо­ зових залоз, слизовій оболонці носа та інших тканинах, що пов’язано з невисоким ступенем іонізації їх молекул. Накопичуються у значних концентраціях всередині клітин, підвищуючи фагоцитарну і бактеріолітичну активність нейтрофілів. Офлок- сацин виводиться переважно з сечею, пефлоксашш —із жовчю, норфлоксапин, пи- ирофлоксацпн, флероксацин і ломефлоксацин —з сечею і жовчю. Препарати І по­ коління застосовують 2 рази на добу, II—III покоління — 1 раз на добу.

Фторхінолони призначають перорально, деякі можна застосовувати внутрішньо­ венно (ципрофлоксацин, пефлоксацин, офлоксации), вони добре переносяться па­ цієнтами, до них повільно розвивається стійкість мікроорганізмів.

Показання до застосування. Інфекції сечовивідних шляхів, венеричні захворю­ вання, за винятком сифілісу, ентерити, бронхіти, інфекції кісток і суглобів, шкіри

і м’яких тканин, пневмококові інфекції, у тому числі викликані пеніцнлінрезистенг- Цйми штамами, гостріш синуспт, загострення хронічного бронхіту, позалікарняні і позокоміальні (внутрішньолікарняні) пневмонії.

Найбільшою протимікробною активністю та найкращою переноспмістю володіє цппрофлоксацпн, тому його вважають еталонним хіміотерапевтичним препаратом (Кукес В. Г., 2006). Офлоксацпн має менший антибактеріальний спектр; норфлок- сацпн переважно концентрується в сечі, системної антибактеріальної активності не має, викликає більше побічних ефектів; ломефлоксацин проявляє помірну протп- туберкул ьозн у акти виість.

Побічні ефекти. Крім порушення розвитку хрящової тканини внаслідок пошкод­ ження хондроцптів епіфізів і хрящової тканини (заборонені дітям до 18 років та вагіт­ ним; у дорослих хворих, які отримували ці препарати протягом тривалого часу, не по­ мічено появи артралгій або пошкодження суглобів) фторхінолони іноді викликають:

1) диспепсичні явища — нудота, блювання, анорексія, відчуття дискомфорту (у 3-6 %хворих);

2) енцефалопатії — головний біль, запаморочення, головокружіння, розлади сну, зміни настрою (збудження, тривога, депресія), іноді судоми, оскільки хі- нолони є антагоністами ГАМК (у 1-4 % хворих);

3)алергічні реакції - шкірний висип (особливо геміфлоксацин), свербіж (у 2 % хворих). При застосуванні всіх хінолонів в умовах надмірної інсоляції може спостерігатись фотодерматит;

4) кристалурія; 5)підвищення ризику розриву ахіллового сухожилка (фторхінолони І поколін­

ня —цппрофлоксацин, норфлоксацпн, офлоксацпн), особливо у літніх паці­

єнтів або тих, що приймають глюкокортикоїди; 6) аритмія типу “пірует” —викликає моксифлоксацин, збільшуючи інтервал QT.

Фторхінолони не можна призначати разом з антацидами, які зменшують їх всмок­ тування, та з теофіліном і непрямими антикоагулянтами, рівень яких у крові під впливом фторхінолонів зростає.

16. Синтетичні протимікробні лікарські засоби різної хімічної структури:

гідроксиметилхіноксаліндіоксид, діоксиколь, метронідазол.

Метронідазол частіше призначають як антипротозойний засіб (протплямбліоз- ний, протитрихомонозний). Проте у спектрі ііого дії є вплив на анаеробні збудники, які мають нітроредуктази. Як антибактеріальний засіб застосовують для лікування хворих з гнійною рановою інфекцією, анаеробною інфекцією органів дихання, сечо­ вих шляхів, черевної порожнини, для профілактики ранової інфекції перед опера­ цією. Має високу активність відносно Helicobacter pylori. Після того як ферменти мікроорганізмів відновлюють нітрогрупу метронідазолу, він порушує реплікацію

ДНК, синтез білка в клітині збудника, пригнічує дихання. Показання:застосовують при анаеробній або змішаній інфекції ЦНС, дихальних

шляхів, травного каналу, органів малого таза, виразковій хворобі у зв’язку з впли­ вом на хелікобактерії. Препарат вводять прн протозойних інфекціях - трихомоніазі,

лямбліозі, балантидіазі, амебній дизентерії, позакишковому амебіазі. Побічна дія: диспепсія, стоматит, головний біль, депресія, безсоння, порушення координації рухів, нейтропенія, кандидоз, алергічні реакції, забарвлення сечі у тем­

ний колір. Побічну дію мають і інші імідазоли: імідазол, орнідазол, нітазол.

17.Класифікація хіміотерапевтичних засобів. Поняття про антибіоз, антибіотики, спектр дії

антибіотиків.

Антибіотики (грецьк. anti - проти, bios - життя) - не хіміотерапевтичні засоби, що утворюються мікроорганізмами або отримані з інших природних джерел, а та­ кож їх похідні та синтетичні аналоги, що мають здатність вибірково пригнічувати в організмі хворого збудників інфекційних захворювань та пухлинні клітини.

Антибіотики класифікують за різними ознаками.

За походженням:

1. Продукти плісеневих грибів (пеніциліни, цефалоспорини, гризеофульвін, фу- зидин та ін.).

2. Продукти актиноміцетів - променистих грибів (карбапенеми, аміноглікози- ди, тетрацикліни, макроліди, лінкозаміди, левоміцетин, рифампіцини, поліє- нові антибіотики, амфотерицпн В, інгібітори (3-лактамаз).

3. Антибіотики з бактерій (монобактами, граміцидин, бацитрацин). 4. Антибіотики з рослин (новоіманін, сальвій, хлорофіліпт, аліцин та ін.). 5. Антибіотики з тваринних тканин (інтерферони, лісобакт та ін.)

За особливостями хімічної будови:

1. р-Лактамні антибіотики (пеніциліни, цефалоспорини, монобактами, карбапе­ неми).

2. Макроліди і азаліди (еритроміцин, олеандоміцину фосфат, спіраміцин, рокситроміцин, кларитроміцин, азитроміцип).

3. Кетоліди, стрептограміни (телітроміцин, сииерцид). 4. Тетрацикліни (тетрацикліну гідрохлорид, метациклін, доксициклін). 5. Хлорамфеніколи (левоміцетин). 6. Аміноглікозиди (стрептоміцину сульфат, неоміции, мономіцин, канаміцин,

гентаміцин, тобраміцин, нетилміцин, амікацин). 7. Поліпептиди (иоліміксини, граміцидин С, бацитрацин). 8. Глікопептиди (ванкоміцин, тейкопланін, ристоміцин). 9. Лінкозаміди (лінкоміцину гідрохлорид, кліндаміцни).

10. Рифаміцини (рифампіцин, рифабутии). 11. Препарати стероїдної структури (фузидин-натрій). 12. Полієни (амфотерицпн, ністатин, леворип). 13. Похідні кислоти аурелової (олівоміцин, мітоміцин). 14. Похідні антрацикліну (доксорубіцин).

За спектром протимікробної дії:

1. Протибактеріальні антибіотики

1.1. Діють переважно на грампозитивні бактерії (біосинтетичні пеніцилі­ ни, ізоксазолілпеніциліни, цефалоспорпни І покоління, природні макроліди, оксазолідинони, фузидин).

1.2. Діють переважно на грамнегативні бактерії (монобактами, поліміксини).

1.3. Широкого спектра дії (напівсинтетичні пеніциліни, цефалоспорпни II—IV поколінь, карбапенемп, аміпоїлікозидп, напівсинтетичні макроліди та

азаліди, тетрацикліни, левоміцетин та ін.). 2. Протигрибкові (ністатин, леворин, амфотерицин, грпзеофульвін та ін.). 3. Противірусні (амаитаднн, ремантадин, відарабін, метисазоп, ацпкловір, озель-

тамівір, занамівір та ін.) 4. Протипухлинні (доксорубіцпн, блеоміцпп та ін.).

18.Історія відкриття та впровадження антибіотиків у медичну практику. Принципи

антибіотикотерапїі.

Першим антибіотиком, виділеним у 1928 р. мікробіологом Александером Флемін- гом із штаму грибів Pénicillium notâturn, був пеніцилін. У 1940-1941 роках бактеріолог У. Флорі та біохімік Е. Чейн розробили методи його промислового виробництва та вперше використали для лікування бактеріальних інфекцій. У 1945 р. А. Флемінг, У. Флорі та Е. Чейн отримали Нобелівську премію з фізіології і медицини “за відкриття пеніциліну та його цілющого впливу при різних інфекційних захворюваннях”.

Впровадження у клінічну практику пеніциліну розпочало нову еру в історії ме­ дицини. Численні бактеріальні інфекції, які раніше призводили до смерті мільйонів людей, тепер ефективно виліковувались. У другій половині XX століття кількість новостворених антибіотиків з року в рік прогресивно зростала. Проте вже у 50-х ро­ ках з’явилися перші повідомлення про зменшення чутливості до них мікроорганіз­ мів. Наприкінці ж XX століття явище множинної стійкості збудників інфекційних процесів до антибіотиків набуло загрозливого для життя значення. Тому застосу­ вання антибіотиків у наш час потребує не лише глибоких знань спектрів їх дії, особ­ ливостей фармакокінетики, негативних побічних реакцій та ускладнень, правил ви­ бору найефективніших засобів у конкретній ситуації, але й урахування тенденцій та рівнів розвитку резистентності мікроорганізмів, як у загальносвітовому масштабі, так і в окремому регіоні, лікувально-профілактичному закладі.

У процесі застосування будь-якого антибіотика необхідно дотримуватись визна­ чених принципів їх раціонального призначення. Перед початком лікування потріб­ но обґрунтувати необхідність призначення препарату, вибрати найбільш активний і найменш токсичний. Засоби, які є найбільш ефективними при певному виді ін­ фекцій, називаються препаратами першого вибору (першого ряду). Альтернативні препарати (другого ряду) призначаються тоді, коли препарати першого ряду нее­ фективні або коли штам виділеного збудника найбільш чутливий саме до них. Пре­ парати резерву використовують лише в особливих випадках (при неефективності

засобів першого і другого ряду). Як правило, вони викликають багато ускладнень. Перед початком лікування, до першого введення антибіотика, необхідно взяти матеріал від хворого (харкотиння, кров, ліквор тощо) для визначення виду збудника та його чутливості до антибактеріальних агентів (антибіотикограма). В екстрених випадках (важка абдомінальна інфекція, сепсис, менінгіт та ін.) призначення анти-

біотпків здійснюють негайно, не чекаючи на результати антибіотикограми. Це так звана емпірична антибактеріальна терапія, яку обирають виходячи з представлених у літературі відомостей про найчастіших збудників того чи іншого інфекційного процесу та їх чутливості до антибіотиків.

Необхідно також визначитися з тривалістю лікування, обрати найкращий спосіб введення препарату (залежно від вогнища локалізації інфекції), застосовувати його в оптимальних дозах, з оптимальною частотою. Одним із найважливіших моментів лі­ кування антибіотиками є моніторинг та профілактика негативних побічних реакцій та

ускладнень. Нерідко приходиться вирішувати питання про доцільність комбінованої аитпбіотикотерагіії з урахуванням явищ синергізму га антагонізму між препаратами.

Звичайно антибактеріальні засоби використовують у дозах, які створюють у ткани­ нах макроорганізму концентрацію, яка перевищує мінімальну інгібуючу концентрацію для збудника, що викликав захворювання. Разом з тим, після виведення антибіотика з організму, життєдіяльність (ріст та розмноження) мікроорганізмів може поновлюва­ тись не одразу, а через певний проміжок часу, який отримав назву постантибіотичного

ефекту, що дозволяє зменшити кратність застосування препарату протягом доби. Важливим є розподіл антибіотиків на дозозалежні та час-залежні. Найбільшу ефективність дозозалежні препарати проявляють при їх введенні 1-2 рази на добу у великій дозі. Ефективність час-залежних антибіотиків зростає, якщо їх концен­ трація в організмі впродовж доби знаходиться на постійному рівні. Тому при засто­ суванні час-залежних препаратів важливо вводити їх з визначеною кратністю про­

тягом доби (3-4, іноді - б разів) чи шляхом внутрішньовенної краплинної інфузії. Зараз набула поширення ступенева (етапна) терапія антимікробними препаратами: внутрішньовенне їх введення на початку лікування з наступним, після стабілізації ста­

ну хворого, переходом на пероральне приймання. Для ступеневої терапії використо­ вують засоби, які існують у лікарських формах для парентерального та гіерорального застосування: амоксицилін, цефрадин, еритроміцин, кларитроміцин, спіраміцин, ази- троміцин, ципрофлоксацин, офлоксацин, моксифлоксацин, левофлоксацин, доксици- клін, кліндаміцин, фузидієва кислота, хлорамфенікол, метронідазол та ін.

19. Класифікація антибіотиків за хімічною будовою, спектром та механізмом дії. (см. 17)

20. Група пеніцилінів (бензилпеніциліну натрієва та калієва солі, бензатин бензилпеніцилін, бі-

цилін - 1, біцилін - 5, оксациліну натрієва сіль, ампіцилін, ампіокс, амоксицилін, карбеніцилін, феноксиметилпеніципін). Класифікація. Механізм, спектр та тривалість дії. Фармакологічна характеристика препаратів групи пеніциліну.

Класифікація. Залежно від методу отримання та спектра протимікробної дії пре­ парати пеніцилінів можна поділити на такі групи:

I. Природні (біосинтетичні) пеніциліни: бензилпеніцилін (пеніцилін О), новокаї­ нова сіль бензилпеніциліну (бензилпеніцилін прокаїн), біцилін-1 (бензатпн бензил­ пеніцилін), біцилін-3, біцилін-5.

II. Напівсинтетичні пеніциліни: 2.1. Антистафілококові пеніциліназорезистентні пеніциліни - ізоксазоліл-пені-

циліни (оксацилін, клоксацилін, мегицилін). 2.2. Розширеного спектра - амінопеніциліни (ампіцилін та його похідні - амок-

сицилін, талампіцилін та ін.). 2.3. Антигісевдомонадні - карбоксипеніциліни (карбепіцилін, тикарцилін). 2.4. Антипсевдомонадні - уреїдопеніциліни (азлоцилін, апалцилін). 2.5. Амідинопеніциліни (амідиноцилін та його похідні). 2.6. Комбіновані з інгібіторами р-лактамаз - “захищені” (“інгібітор-захищені",

“екрановані”) пеніциліни (амоксицилін/клавуланат, ампіцилін/сульбактам,

тикарцилін/клавуланат, піперацилін/тазобактам). Бензилпеніциліну натрієву сіль вводять внутрішньом’язово (добова доза

1-4 мли ОД у 4-6 ін’єкцій, при тяжкому перебігу інфекцій - 10 і більше млн ОД на добу), внутрішньовенно (оскільки препарат належить до час-залежних антибіо­ тиків, при його внутрішньовенному краплинному введенні кількість ін’єкцій мож­

на скоротити до 3-х на добу), ендолюмбально, у вигляді аерозолю, інтраназально, у кон’юнктиву тощо.

Бензилпеніциліну калієву сіль застосовують тільки внутрішньом’язово або міс­ цево у зв’язку з більшою подразнюючою дією і токсичним впливом на серце і ЦНС. Дози і кратність введення такі ж, як для натрієвої солі БП.

Б іц и л ін -1 вводять до 0,6 млн ОД 1раз на тиждень або по 1,2 мли ОД кожні 2 тиж­ ні. Б іц и л ін -3 застосовують по 0,6 млн ОД 1раз на тиждень, б іц и л ін -5 - по 1,5 млн ОД

1 раз на місяць. Величина доз біоспнтетпчних пеніцилінів залежить від тяжкості перебігу, виду

і локалізації вогнища інфекції. Зокрема, при стрепто- та пневмококовій інфекції за­ стосовують 1—4 млн ОД БП на добу, при абсцесах легень та ентерококових інфек­ ціях - до 10 млн ОД, а при лікуванні газової гангрени, менінгіту, ендокардиту - 20-30 мли ОД на добу.

Побічні ефекти. Біосинтстпчні пеніциліни є найменш токсичними з усіх відо­ мих антибіотиків. Найчастіше при їх застосуванні спостерігаються алергічні реакції (у 10 % хворих): шкірна висипка різного типу, у тому числі кропив’янка (з’являється звичайно після 7-10 днів лікування), яка може супроводжуватись підвищенням тем­ ператури, лімфаденопатією; рідше виникають ангіоневротичний набряк, анафілак­ тичний шок. Реакції гіперчутливості можуть розвиватися і після першого введення БП і в цьому разі є результатом сенсибілізації (при лікуванні пеніцилінами в мину­

лому, при вживанні продуктів, що містять слідові кількості антибіотиків, при перели­ ванні крові із слідами БП, у медичного персоналу, який контактує з антибіотиками, у фармацевтів тощо).

Протипоказання: підвищена індивідуальна чутливість, алергічні захворювання, мікоз.

Спектр дії. До амоксициліну чутливі грамиозитивні та грамнегативні аеробні мікроорганізми, деякі збудники анаеробних інфекції! (С. tetani). Амоксицилін має найвищу активність (серед усіх пероральних пеніцилінів та цефалосноринів) від­ носно пневмококів. На відміну від ампіциліну, амоксицилін високоактивний від­ носно Я. pylori.

Фармакокінетика. 90 % прийнятої всередину дози амоксициліну абсорбується зі шлунково-кишкового тракту. Всмоктуваність амоксициліну, на відміну від ампіци­ ліну, не залежить від вживання та складу їжі. Добре проникає через ГЕБ, створює активні концентрації в жовчі, бронхіальному секреті, тканинах бронхолегеневої системи, внутрішнього вуха, в очеревинній порожнині (особливо при перитоніті). Всмоктується у проксимальних відділах кишечнику. У зв’язку з цим амоксицилін недоцільно застосовувати гіри кишкових інфекціях. 50-70 % введеного препарату виводиться у незміненому вигляді через нирки. Застосовують його но 0,25-0,5 г З рази на добу.

Показання до застосування. Амоксицилін призначають перорально при неусклад- нених бронхолегеневих захворюваннях, зокрема при позалікарняній пневмонії лег­ кого та середньотяжкого перебігу, загостреннях хронічного бронхіту, інфекційних процесах ЛОР-органів (тонзиліт, гострий середнії! отит, гострий синусит), інфекці­ ях шкіри та м’яких тканин, у тому числі при опіковій хворобі, інфекціях сечостате­ вої системи, травного тракту (у схемах ерадикації Я. pylori), у комплексній терапії черевного тифу чи паратифу, для санації носіїв сальмонел.

21. Принципи та мета комбінації препаратів пеніципінового ряду з інгібіторами β-лактамаз: клавулановою кислотою (амоксиклав), сульбактамом, тазобактамом. Фармакологічна характеристика препаратів карбапенемів (меропенем) та монобактамів (азтреонам).

Набута резистентність мікроорганізмів до антибіотиків, яка досягла катастрофічно­ го поширення в останні роки, у переважаючій більшості випадків зумовлена продук­ цією мікробними клітинами ферментів ß-лактамаз, які зруйновують антибактеріальні засоби. Деякі речовини природного та синтетичного походження, які мають незначну власну антибактеріальну дію, здатні необоротно зв'язувати ß-лактамази з наступним пригніченням їх активності. Ці речовини отримали назву інгібіторів ß-лактамаз.

Амоксицилін/клавуланат (аугментин, амоксиклав) - комбінований препарат, який містить амоксицилін і клавуланат калію. Його призначають при лікуванні отитів, синуситів, інфекцій нижніх дихальних шляхів, шкіри, м’яких тканин, сечо­ вивідних шляхів, органів малого таза, при остеомієлітах, септицемії, перитонітах.

Застосовують усередину і внутрішньовенно (не можна змішувати в одному ширині з аміноглікозидами, оскільки відбувається інактивація останніх).

22.Класифікація антибіотиків групи цефалоспоринів (цефазолін, цефалексин, цефотаксим, цефтріаксон, цефпіром). Механізм та спектр дії препаратів групи цефалоспоринів. Показання до застосування. Порівняльна характеристика препаратів групи цефалоспоринів. Побічна дія.

Цефалоспорини - ряд природних і численних напівсинтетичних (3-лактампих антибіотиків, які є біциклічними сполуками, що складаються з (3-лактамного і дигід' ротіазинового кілець, які утворюють 7-аміноцефалоспоринову кислоту - спільне ядро молекули всіх цефалоспоринів. Перші цефалоспорини з’явились близько 50 років тому. Сьогодні у світі налічується понад 60 оригінальних препаратів цієї гру­ пи і вони продовжують займати одне з провідних місць у клінічній практиці, в тому числі застосовуються при найтяжчих формах інфекційних процесів.

Класифікація цефалоспоринів. Цефалоспорини, залежно від часу їх появи у клі­ нічній практиці та переважаючого спектра антибактеріальної активності, поділяють на 4 генерації (покоління). Крім того, окремо виділяють препарати, призначені для парентерального введення, і такі, що використовуються всередину

Цефтріаксон (терцеф) - цефалоспорин III покоління. Найбільш активний від­ носно грамнегативних мікроорганізмів. Діє на стрептококи, в тому числі на пені- циліназорезистентні S. pneumoniae. Не діє на оксацилінорезистентні стафілококи, ентерококи, P. aeruginosa, Bacteroides spp.

Після внутрішньом’язового введення препарату ефективна концентрація у плазмі крові створюється через 1-1,5 год і зберігається протягом 24 год. Препарат добре проникає у всі тканини і рідини організму, в тому числі через ГЕБ (проникність зростає при запаленні мозкових оболонок).

Виділяється з організму в незміненому вигляді через нирки (60 %), частково - з жовчю.

Цефтріаксон застосовують при інфекціях, викликаних чутливими до нього мік­ роорганізмами, у тих же випадках, що й цефотаксим.

П р е п а р а т в в о д я т ь в н у т р і ш н ь о м ’ я з о в о п о 1 —2 г 1 р а з н а д о б у п р и і н ф е к ц і я х с е р е д ­ ньої тяжкості та до 4 г на добу - при тяжкій формі захворювань. Для профілакти­ ки післяопераційних ускладнень його застосовують перед операцією в дозі 1-2 г та у післяопераційному періоді - 0,25 г. При неускладненій гонореї достатньо застосу­ вати внутрішньом’язово одноразово 0,25-0,5 г цефтріаксону.

Небажане призначення препарату при вагітності і під час лактації, новонародже­ ним до 7 днів, особливо недоношеним, при гіпербілірубінемії новонароджених, при ураженнях кишечнику в анамнезі, зв’язаному із застосуванням антибіотиків. При порушенні функції нирок та печінки дозу необхідно коригувати.

23.Антибіотики групи макролідів та азалідів (еритроміцин, азитроміцин, спіраміцин, джозаміцин, рокситроміцин, кларитроміцин). Загальна характеристика, механізм та спектр дії, показання до застосування, побічні ефекти.

Застосування макролідів для лікування інфекційних процесів розпочалося у 1952 p., коли був впроваджений у клінічну практику перший антибіотик цієї гру­ пи - е р и т р о м іц и н . Хімічна структура усіх макролідів включає макроцпклічие лактон- не кільце (макролідне кільце), яке з’єднане з одним або декількома вуглеводневими залишками. У 1982 р. синтезований азитроміцин (у лактонне кільце введений атом азоту), який відрізняється від класичних макролідів за фармакокінетичними пара­ метрами та спектром протимікробної активності та відокремлений у групу азалідів.

Зростання ролі макролідів у наш час зумовлене збільшенням питомої ваги інфек­ цій, шо викликаються внутрішньоклітинними збудниками.

Механізм антибактеріальної дії. Препарати групи макролідів проявляють бакте­ ріостатичну дію, зумовлену зв’язуванням з каталітичним иентидилтрансферазним центром 505-субодиниці рибосом. У результаті попереджується доступ транспорт­ ної РНК до комплексу "інформаційна РНК-рибосоми" і порушується процес фор­ мування і нарощування пептидного ланцюжка, що проявляється гальмуванням син­ тезу білків у мікробних клітинах.

Спектр антибактеріальної дії макролідів охоплює стафілококи, стрептококи, го­ нококи, анаеробні коки, ентеробактерії, штамп Pseudomonas, Н. influenzae, внутріш­ ньоклітинно розміщені збудники (штами Campylobacter, Helicobacter, Chlamydia, Legionella, Bordetella, M. pneumoniae), збудники, що звичайно стійкі до більшості ан­ тибіотиків (P. carinii, Т.gondii, М. avium complex). Стійкими до макролідів є більшість грамнегативних бактерій.

Е р и т р о м іц и н - макролід природного походження. Біодоступність при перораль- ному застосуванні становить 30-65 %. Для попередження руйнування препарату кислим вмістом шлунка таблетки покривають кислотостійкою оболонкою (не роз­ жовувати перед проковтуванням!). Застосовують всередину за 1,5-2 гол. до їди. Не можна запивати молоком чи молочними продуктами, кислими напоями. Призна­ чають по 0,25-0,5 г 4 рази на добу протягом 10-15 днів. Використовують також для внутрішньовенного повільного чи краплинного введення. Еритроміцину сукцинат краще всмоктується при прийманні з їжею.

24.Антибіотики групи тетрацикліну (тетрациклін, доксицикліну гідрохлорид, метацикліну гідрохлорид). Фармакокінетика, механізм та спектр дії, показання та протипоказання до застосування, побічні ефекти та їх запобігання.

Тетрацикліни використовують у клініці близько 70 років. Проте вони не втра­ тили свого значення, хоча в останні десятиліття спостерігаються випадки множин­ ної резистентності мікрофлори до цих препаратів (зумовлена їх багаторічним без­ перервним застосуванням у клінічній та амбулаторній практиці і використанням у тваринництві як ветеринарних препаратів і харчових добавок).

Препарати тетрациклінового ряду поділяють на дві групи: 1. Природні - біоспнтетпчні: тетрациклін.

2. Напівсинтетичні - доксициклін. Усі тетрацикліни мають бактеріостатичну дію. Вони гальмують зв’язування

аміноацил-тРНК з А-сайтом рибосоми на 30$-рп6осомній субодиниці (інгібітори елонгації поліпептидного ланцюга), внаслідок чого гальмується білковий синтез.

Спектр антимікробної дії природних та напівсинтетичних тетрациклінів широ­ кий. Вони активні відносно ряду грампозптивних і грамнегативних бактерііі, внут­ рішньоклітинно розміщених мікроорганізмів (рикетсій, легіонел, мікоплазм, хламі- дій), доксициклін - відносно Н. pylori.

Дія тетрациклінів награмпозитивпі кокп (стафіло-, пневмококи, піогенні стрепто­ коки групи А) не відрізняється від дії бензилпеніциліну, нерідко вони впливають на штами, резистентні до бензилпеніциліну, що дає можливість використовувати ці ан­ тибіотики для лікування ангіни, запалення середнього вуха, для профілактики заго­ стрень при хронічних бронхітах тощо. До тетрациклінів помірно чутливі ентерококи, чутливі - клостридії, лістерії, збудники актиномікозу, сибірки. В останні десятиліття відзначається високий рівень набутої резистентності до тетрациклінів ентеробакте- рій, грамнегативних коків (гоно-, менінгококів), гемофільної палички, бруцел, еше- рихій, сальмонел. В Україні 90 % штамів холерного вібріону мають стійкість до цпх антибіотиків. Для тетрациклінів характерна повна перехресна резистентність: мікро­ організми, нечутливі до одного з антибіотиків групи, стійкі і до всіх інших.

Фармакокінетика. При застосуванні всередину тетрацикліни швидко всмокту­ ються: доксициклін на 90 %. Дво- і тривалентні катіони (кальцій, алюміній, залізо), молоко і молочні продукти знижують всмоктування тетрациклінів. Період напівви- ведепня тетрацикліну становить 8-9 год, метацикліну та доксицикліну - відповідно 14 і 16-20 год.

Внаслідок своєї ліиофільності тетрацикліни добре проникають у різні тканини ірідини організму. Із сечею екскретується 60-70 %тетрацикліну і35-40 %доксицик­ ліну. Частково екскретуються з жовчю, найбільше - доксициклін, якому властива ентерогепатична рециркуляція.

Тетрацикліни мають здатність накопичуватись у мікробних клітинах (внутріш­ ньоклітинна їх концентрація може в 10-100 разів перевищувати концентрацію у крові), в зв’язку з чим вони ефективні при внутрішньоклітинній локалізації збуд­ ників.

Застосування. Зважаючи на розвиток резистентності до тетрациклінів у значної кількості мікроорганізмів та появу більш сучасних антибактеріальних засобів з ширежим спектром дії (в тому числі з активністю щодо внутрішньоклітинних збудни­ ків), перелік показань до застосування цієї групи антибіотиків зменшився. Разом з тим, за умови чутливості мікрофлори, їх доцільно використовувати при особливо небезпечних інфекціях (холері, чумі, сибірні, бруцельозі, туляремії, бореліозі, леп­ тоспірозі), рикетсіозах (висипний тиф, плямиста лихоманка, Ку-лпхоманка), остео­ мієлітах, інфекційних артритах (із тому числі гонококової етіології), урогенітальній інфекції, яка викликана хламідіями, міконлазмами, інфекціях шкіри (у тому числі при тяжких формах вугрової хвороби) та м’яких тканин, трахомі, псптакозі, вене­ ричнії! гранульомі, виразковій хворобі шлунка та дванадцятипалої кишки (доксп- циклін). Тетрацикліни не показані у випадках, коли мікрофлора чутлива до пеніци­

ліну, оскільки останній має бактерицидну дію і незначну токсичність. Т е т р а ц и к л ін призначають по 0,25-0.5 г кожних 6 год, д о к с и ц и к л ін (в іб р а м іц и н ) -

всередину у перший день 0,2 г, потім по 0,1 г кожні 24 год. Препарат можна вводити у вену повільно. Швидке внутрішньовенне введення (за рахунок зв’язування кальцію крові) може спричинити серцеву недостатність та колапс.

Побічні реакції. Тетрацикліни є токсичними антибіотиками, що зумовлено недо­ статньою селективністю їх дії: вони одночасно впливають на ріст та поділ мікробних клітин та, хоча й меншою мірою, клітин макроорганізму.

Гепатотоксичність - одне з найтяжчих ускладнень при лікуванні тетрацикліна­ ми, що частіше розвивається при застосуванні тетрациклінів у добовії! дозі понад 1 г. Відповідно, синтетичні препарати тетрациклінів у цьому плані є безпечнішими,

оскільки використовуються у меншій добовій дозі. Доведена тератогенна активність тетрациклінів, яка проявляється виникненням

вад розвитку скелета, пошкодженням тканини печінки та нирок, зниженням маси тіла, зростанням частоти випадків загибелі плода. При вагітності більше 14 тижнів або в дитини перших місяців життя навіть короткі курси лікування тетрациклінами можуть призвести до порушення нормального формування зубів у плода, що супро­ воджується гіпоплазією дентальної емалі, спотвореним формуванням ікол, пігмен­ тацією зубів жовтого або коричневого кольору, збільшенням схильності до карієсу. Для попередження пошкодження постійних передніх зубів не слід призначати те­ трацикліни вагітним за 2 місяці до пологів і дітям до 4 років, решти зубів - дітям до 8 років, третіх кутніх зубів (молярів) - дітям до 12 років.

Тетрацикліни, зокрема метациклін, доксициклін, виділяються з молоком при лак­ тації, що може призвести до жовтяниці, дисбактеріозу, порушення синтезу вітамінів групи В і вітаміну К, затримки скостеніння трубчастих кісток, росту і формування скелета та зубної емалі в новонародженої дитини.

Застосування тетрациклінів під час вагітності та лактації вважається протипока­ заним.

Шлунково-кишкові розлади (зниження апетиту, нудота, діарея тощо), які розви­ ваються при призначенні тетрациклінів, є результатом як подразнення ними слизо­ вих оболонок травного каналу, так і дисбактеріозу та суперінфекції. Для поперед­ ження ускладнень, пов’язаних з пригніченням нормальної мікрофлори, необхідно при тривалому призначенні тетрациклінів одночасно застосовувати комплекс вітамінів групи В, вітамін С, біологічні бактеріальні препарати - лактобактерин, біфі- думбактерин, лінекс, симбіофлор тощо.

Під впливом тетрациклінів можуть розвиватися фотодерматози (фототоксичні реакції). Вони характеризуються гіперемією і набряком ділянок шкіри, що нага­ дує сонячні опіки, повільним зворотним розвитком (від 2-4 тижнів до декількох місяців) і залишковою пігментацією. Метацнклін фотосенсибілізацію не викли­ кає. Тетрацикліни можуть спричинити алергічні реакції: генералізовані екзантеми, кропив’янку, макуло-иапульозні, ерптематозні, ексфоліативні поліморфні уражен­ ня шкіри.

Катаболічна (антианаболічна) дія тетрациклінів (порушення білкового синте­ зу) призводить до гіпотрофії, зниження резистентності до інфекцій, порушення нервово-м’язової передачі. Особливо небезпечною вона є у недоношених новонаро­ джених дітей, немовлят, вагітних жінок, людеіі похилого та старечого віку, в пацієн­ тів, що знаходяться на тривалому гормональному лікуванні, у хворих на гіпотрофію та міастенію.

Нефротоксична дія тетрациклінів звичайно зумовлена появою у препаратах про­ дуктів розпаду (ангідро- та еніформ), які ушкоджують канальцевий епітелій. Для профілактики ураження нирок неприпустиме використання препаратів тетрациклі­ нів, які довго зберігаються, тим більше після закінчення терміну придатності. Не­ фротоксична дія може також спостерігатися при застосуванні тетрациклінів у вели­ ких дозах.

Тетрацикліни протипоказані дітям до 8 років (призначають лише за життєви­ ми показаннями), при вагітності, захворюваннях печінки, нирковій недостатності, міастенії. їх не слід призначати одночасно з препаратами, які мають ото- і (або) неф- ротоксичну дію, з діуретиками.

Тетрацикліни утворюють важкорозчинні комплекси з іонами кальцію, магнію, заліза, цинку, алюмінію та інших важких металів, що зменшує їх біодостунність. На всмоктування тетрациклінів істотний вплив можуть мати компоненти харчових продуктів. Зокрема, казеїнат кальцію, який міститься у молоці, знижує всмоктуван­ ня і концентрацію тетрацикліну в крові на 50-60 %. Для попередження негативних наслідків фармакокінетичної взаємодії інтервал між прийомами тетрациклінів, з одного боку, і антацидними, антидіарейними, залізовмісними препаратами, вжи­ ванням молока - з іншого, повинен становити не менше 2-3 год. При призначенні тетрациклінів рекомендують для попередження утворення високотоксичних нітро- зоамінів та канцерогенних амінів уникати вживання в їжу ковбас, шинки та інших продуктів, для консервації яких використовують нітрити та нітрати.

При комбінуванні тетрациклінів з гормональними контрацептивами зменшуєть­ ся ефективність останніх.