72. Препарати фтору: натрію фторид, вітафтор, фторлак. Фармакологічні ефекти, показання до застосування, шляхи введення. Побічна дія.

Фтор - це життєво важливий елемент. Він необхідний не тільки для повноцінно­ го дозрівання зубної емалі, профілактики карієсу, але й для формування (особливо в дитячому віці) та збереження кісткової тканини. Іони фтору, підсилюючи утворен­ ня гідроксиапатиту з іонів кальцію та фосфатів, сприяють запобіганню остеопорозу, а також зменшують вірогідність появи в стінках судин мінеральних відкладень, які призводять до виникнення атеросклерозу. У стоматології застосування екзогенного фтору важливе для лікування остеопорозу та пародонтитів. Сполуки фтору, які зна­ ходяться в слині і нальоті, гальмують транспорт глюкози в клітини патогенних бак­ терій і порушують утворення позаклітинних полісахаридів, які формують матрицю зубного нальоту. Крім того, фториди здатні знижувати кількість ферментів, які бе­ руть участь в утворенні органічних кислот.

Н а т р ію ф т о р и д - основний із препаратів фтору, який застосовують для профілак­ тики карієсу та лікування захворювань твердих тканин зубів. Таблетки натрію фто­ риду містять 0,5, 1 і 2 мг препарату. Дозу встановлюють залежно від віку та вмісту фтору в питній воді.

Крім того, фтор вводять до складу препаратів, щоб підвищити їх фармакологічну активність. Фторовмісні засоби для наркозу фторотан, ізофлуран, енфлуран, сева- флуран перевищують ефір за активністю, введення в наркоз відбувається швидко.

Фторовмісні глюкокортикоїди - дексаметазон, триампинолон - мають більшу протизапальну активність, ніж преднізолон.

Створені фторовмісні антиметаболіти иіримідину - ф торурацил та ф тораф ур, який перетворюється на фторурацил. Протипухлинна дія цих препаратів зумов­ лена перетворенням фторурацилу в тканинах в активні метаболіти, в тому числі 5-фтор-2-дезоксиуридин-5-монофосфат та 5-фторуридииу трифосфат. Дія 5-фтор- 2-дезоксиуридин-5-монофосфату пов'язана з блокадою реакції метилювання дезок- сиуридинової кислоти та її перетворення в тнмідпнову кислоту за рахунок інгібінії тимідилатсинтегази, що веде до дефіциту тпмідину іі іигібіції синтезу ДНК. 5-фто- руридину трифосфат вбудовується в ДНК замість уридину трифосфату, що пору­ шує процес синтезу РНК і білка.

Показання: злоякісні пухлини шлунка, молочної, підшлункової залоз, прямої кишки, інших відділів товстого кишечнику, рак сечового міхура, передміхурової за­ лози, яєчника, шийки матки, печінки, голови і шиї.

Побічна дія: запаморочення, атаксія, дизартрія, сплутання свідомості, неврит зо­ рового нерва, фотофобія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, аритмії, загос­ трення хвороби, дерматит, нудота, блювання, діарея, алопеція, пульмоніт.

73.Плазмозамінні рідини (сольові розчини: ізотонічний розчин натрію хлориду, розчин Рінгера-Локка, трисоль; лужні розчини: натрію гідрокарбонат, трисамін; цукри: декстроза (глюкоза); препарати, що містять компоненти крові людини: альбумін людський; синтетичні препарати: реополіглюкін). Загальна характеристика плазмозамінників. Фармакодинаміка та показання до застосування. Препарати для парентерального живлення (ліпофундин).

Крововтрата супроводжується комплексом взаємопов’язаних порушень функцій організму. Зменшується об’єм циркулюючої крові, знижується скоротлива здатність міокарда, хвилинний об’єм серця (серцевий викид), мікроциркуляція, підвищується проникність стінки капілярів, знижується надходження кисню до тканин, розвива­ ється тканинна гіпоксія тощо. Порушення кровообігу призводить до розладу функ­ ції! центральної нервової та ендокринної систем, тканинного метаболізму.

Існуючі кровозамінники не можуть повністю замінити кров та її найважливішу функцію - транспортування кисню. їх використовують для усунення волемічних і циркуляторних розладів, підвищення осмотичного тиску, відновлення кислотно- основної рівноваги, дезінтоксикації, живлення тощо.

Під час втрати рідини організм втрачає й солі, що призводить до згущення крові, артеріальної гіпотензії, розладу виведення продуктів обміну, функції клітин. Тому в таких випадках в організм потрібно вводити разом із рідиною солі. Сольові роз­ чини легко надходять в судинне русло незалежно від шляхів їх введення, швидко проникають до інтерстиційного простору і всередину клітин. Так само швидко ви­ водяться нирками, підвищуючи діурез.

Фармакодинсшіка. Залежно від складу електролітів сольові розчини можуть ком­ пенсувати втрату рідини організмом, мають гемодпнамічпу та дезінтоксикаційну дії (за рахунок коригування складу електролітів плазми крові), є розчинниками лікар­ ських і живильних речовин.

Показання: компенсація втрати рідини у випадках опіку, проносу, блювання; де­ зінтоксикація, розчинення деяких лікарських речовин - антибіотиків, знеболюваль­ них засобів, серцевих глікозидів та ін.

На добу вводять близько 3 л сольових розчинів. У зв’язку з тим, що вони швидко залишають кров’яне русло, ефективність їх у разі крововтрати чи шоку є недостат­ ньою.

Протипоказання: загроза набряку мозку чи легень внаслідок циркуляторних по­ рушень, закрита травма черепа з внутрішньочерепною гіпертензією.

Яксольовийрозчинвикористовуютьізотонічний розчин натрію хлориду (0,9%),

Н атрію гідрокарбонат (N 311003) взаємодіє з кислими продуктами поза кліти­ нами, при цьому утворюються натрієві солі органічних кислот і вугільна кислота, продукти дисоціації якої виводяться легенями і нирками.

Показання: метаболічний ацидоз зі збереженою дихальною функцією легень, що необхідно для виведення вуглекислоти, яка утворюється. Ефект досягається швид­ ко. Вводять внутрішньовенно крапельно 1-5 % розчин.

Р е о п о л іг л ю к ін - 10 % розчин гідролізованого декстрану з молекулярною масою ЗО 000-40 000 Г) в ізотонічному розчині натрію хлориду.

Фармакокінетика.Після введення у вену циркулює в крові кілька днів, проте близько 70 % дози виводиться нирками протягом першої доби. Незначна частіша метаболізується до глюкози.

ФармакодинамікаУ. тримує воду в кров’яному руслі, сприяє переходу її з тканин у кров, спричиняючи таким чином плазмозамінну дію. Зменшує агрегацію клітин крові, знижує її в’язкість, відновлює мікроцпркуляцію. Має дезінтоксикаційні властивості.

Показання: крововтрата, шок, опіки, порушення мікропиркуляції, інтоксикація при гнійних та інших захворюваннях, профілактика тромбоутворення під час хірур­ гічних операцій і в післяопераційний період.

Вводять внутрішньовенно крапельно чи струминно 400-1500 мл на добу. Побічна дія:алергічні реакції (при їх виникненні вводять протигістамінні засоби). Протипоказанн:янедостатність кровообігу, нирок, тромбоцитопенія. Для внутрішньосудинного і підшкірного введення застосовують із о т о н іч н и й (5 %)розчин глюкози.Внутрішиьосудиннопризначаютьтакожгіпертонічний (10- 40%)розчин.

Ізотонічний та гіпертонічний розчини глюкози застосовують для отримання осмотичних ефектів. Ізотонічний розчин вводять для поповнення організму ріди­ ною як илазмозамінник.

Ізотонічний розчин є також легкозасвоюваним поживним матеріалом. У процесі обміну глюкози в тканинах виділяється значна кількість енергії, що необхідна для здійснення функцій організму: при внутрішньовенному введенні - також для нор­ малізації осмотичного тиску крові. Кількість циркулюючої рідини в судинному рус­ лі зростає за рахунок води, що мобілізується з тканин.

Введення у кров гіпертонічного розчину глюкози застосовують при небезпечних на­ бряках тканин, легень, мозку. Під його впливом підвищується детоксикаційна функ­ ція печінки, скоротливість міокарда, розширюються судини, підвищується діурез.

Розчини глюкози призначають при гіпоглікемії, інфекційних хворобах, захворю­ ваннях печінки (дистрофія та атрофія печінки), декомпенсації функції серця, набря­ ку легень, геморагічних діатезах, токсикоіифекціях, різних інтоксикаціях (отруєння наркотичними анальгетиками, синильною кислотою та її солями, вуглецю оксидом, аніліном, водню арсенатом, фосфогеном тощо). Розчини глюкози вводять при шоку і колапсі. Глюкоза є компонентом різних кровозамінних і протишокових рідин. Роз­ чини глюкози з метиленовим синім застосовують при отруєнні синильною кислотою.

74. Класифікація ферментних препаратів (трипсин кристалічний, терилітин, лідаза). Механізм дії та показання до застосування. Комбіновані ферментні препарати (панкреатин, панзинорм форте, мезим форте, фестал, креон). Показання до їх застосування.

Ферменти - це біологічні каталізатори, що прискорюють перебіг біохімічних ре­ акцій. Ферментні препарати - лікарські форми ферментів, які застосовують для лі­ кування захворювань (так звана ензимотераиія). Активність ферментів визначають біологічним методом і виражають в одиницях дії. В медичній практиці застосовують ферменти тваринного (трипсин, хімотрипспи, пепсин, гіалуронідаза), рослинного (папаїн, бромелаїн) і бактеріального походження (клостридилпеитидаза, стрептокі- наза), а також ферменти, одержані шляхом генної інженерії (альтеплаза).

Міжнародна класифікація ферментів побудована на основі типу реакції, що ка­ талізується ферментом, та субстрату цієї реакції. Фармакологічна класифікація також враховує клінічне застосування ферментів і має наступний вигляд:

1. Пептидази (пепсин). 2. Протеази (трипсин кристалічний, хімотригісии кристалічний). 3. Нуклеази (рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза). 4. Препарати гіалуронідази (лідаза, ронідаза). 5. Фібринолітичні ферменти (фібринолізии, стрептокіназа, урокіназа, альтеплаза). 6. Оксидоредуктази та ферментні препарати іншого механізму дії (супероксид-

дисмутаза, цитохром С, пеніциліназа, Ь-аспарагіназа). 7. Поліферментні препарати (панкреатин, креон, фестал, вобензим). Лід а з а - ферментний препарат із сім'яників великої рогатої худоби, діюча основа якого представлена гіалуронідазою. Лідазу вводять підшкірно, під рубцево змінені тканини, внутрішньом’язово, методами електрофорезу або аплікацій на слизові обо­ лонки (в очній практиці). Тривалість дії сягає 48 годин. Ефект препарату полягає у появі рухливості суглобів, розм’якшенні рубців, усуненні та зменшенні контрак­ ту!), розсмоктуванні гематом. Дія найбільш виражена на ранніх стадіях патологічних процесів. Показання для застосу вання лідази - контрактури суглобів, анкілозуючпй спондилоартрит, рубцеві зміни шкіри, гематоми, хронічні виразки, склеродермія. Застосовують в офтальмологічнііі практиці, а також при продуктивному характері запалення легенів. Лідазу використовують для прискорення всмоктування різних лікарських засобів (місцеві анестетики, антибіотики, глюкокортикоїдн). Препарат добре переноситься, але іноді можуть виникати алергічні реакції. Застосування цьо­ го ферментного засобу протипоказане при злоякісних новоутвореннях, гострих за­ пальних процесах, легеневих кровотечах та кровохарканні.

П а н к р е а т и н - поліферментниіі препарат, що покращує травлення. Він містить трипсин, амілазу та ліпазу. При захворюваннях підшлункової залози препарат компенсує недостатність її зовнішньосекреториої функції і сприяє покращанню травлення. Панкреатин призначають при хронічному панкреатиті, муковісцидозі. хронічних запально-дистрофічних захворюваннях шлунка, кишечнику, печінки, жовчного міхура. Препарат можна застосовувати в осіб з нормальною функцією шлунково-кишкового тракту в разі погрішностей у харчуванні. Доза підбирається індивідуально. Курс лікування може тривати від кількох днів до кількох місяців і навіть років при необхідності у постійній замісній терапії.

75. Загальна характеристика інгібіторів ферментів (контрикал, гордокс, кислота амінокапронова). Класифікація. Показання та протипоказання до застосування.

Антиферменти (інгібітори ферментів) - це речовини (і/або лікарські препарати, що їх містять), котрі блокують ферменти.

Класифікація антиферментів:

1) інгібітори протеолітичних ферментів (контрикал, трасилол, гордокс); 2) інгібітори фібринолізу (кислота амінокапронова); 3)антихолінестеразні засоби (прозерин, галаптаміну гідробромід, піридостигмі-

ну бромід);

. 4)  інгібітори МАО (піаламід, піразидол);

. 5)  інгібітори ксантипокспдази (алопуринол);

. 6)  інгібітори ацетальдегіддегідрогенази (дисульфірам);

. 7)  інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (ловастатин, симвастатин);

. 8)  інгібітори карбоангідрази (діакарб).

Ця група препаратів застосовується у клінічній практиці для зменшення актив­ ності певних ферментних систем. Найбільш поширені в медицині лікарські засоби які блокують активність протеаз.

К о н т р и к а л ( а п р о т и н ін ) - речовина поліпептпдної природи, що добувається з ле­ генів великої рогатої худоби. Його вводять внутрішньовенно (повільно або шляхом інфузії). Період напіввиведення становить 23 хвилини. Контрикал розподіляється в позаклітинному просторі, короткочасно накопичується в печінці і виводиться і організму нирками протягом 48 годин. Він інгібує трипсин та плазмін. Гальмівна дія на калікреїн-кінінову систему забезпечує ефект цього інгібітора протеолізу при різ­ них формах шоку. Контрикал застосовують для лікування гострого панкреатиту для профілактики післяопераційної активації протеолізу, а також для лікування шоку та кровотечі, зумовленої підвищеним фібринолізом. При застосуванні препарату можуть виникати реакції підвищеної чутливості.

Апротинін (контрикал) - антиферментний препарат, який завдяки утворений: комплексів пригнічує активність протеолітичних ферментів (калікреїну, трипсину хімотрипсину), активність профібрииолізину, перетворення ііого на фібринолізин та активність останнього.

У травному каналі не всмоктується. Після внутрішньом’язового і підшкірного введення швидко руйнується в тканинах. Т, , не більше ніж 10 хв.

Показання до призначення контрикалу не обмежуються гострим панкреатитом : хронічним панкреатитом у період загострення. Його призначають напередодні опе­ рації! на підшлунковій залозі і суміжних органах для профілактики їх можливого перетравлювання, при шоку внаслідок крововтрати (несумісності крові, при опі­ ках, тяжких травмах, передчасному відшаруванні плаценти, внутрішньоутробнін смерті плода та інших станах, при яких спостерігається різке підвищення фібрино- літичної активності крові). Контрикал є антидотом при передозуванні фібринолі- зину .

Контрикал вводять внутрішньовенно струменево (повільно) і краплинно. Чим важчий перебіг захворювання, тим у більшій дозі застосовують препарат. Так, при гострому панкреатиті, панкреонекрозі, загостренні хронічного панкреатиту доза становить 75 000-125 000 ОД (краплинно). Протягом наступних 2-4 днів препарат продовжують вводити у великих дозах. Далі після поліпшення стану хворого піл контролем активності амілази в сечі дозу поступово зменшують. З профілактичною метою безпосередньо перед операцією контрикал вводять в дозі 50 000 ОД внутріш­ ньовенно повільно, під час операції і в перші дні після неї - 50 000-100 000 ОД крап­ линно. Добова доза контрикалу при хронічному рецидивуючому панкреатиті не пе­ ревищує 25 000-50 000 ОД.

Зазвичай контрикал добре переноситься навіть у високих дозах. При швидкому введенні можливі нудота і блювання, деколи - місцеве подразнення. Після частих пов­ торних введень може розвинутися тромбофлебіт. Інколи можливі алергічні реакції.

При гострому панкреатиті призначають також к о н т р и к а л - інгібітор трипсину, має протизапальний, протинабряковий ефект. Застосовують також к и с л о т у а м ін о ­ к а п р о н о в у - синтетичний засіб, який пригнічує фібриноліз (див. розділ "Засоби, що виливають на систему згортання крові").

76. Класифікація протизапальних засобів з групи НПЗЗ - кислота ацетилсаліцилова, кислота мефенамова, бутадіон, індометацин, диклофенак-натрій, ібупрофен, напроксен, піроксикам, мелоксикам, целекоксиб, німесулід за ступенем інгібування ЦОГ -1 та - 2 і вираженості протизапальної дії.

Нестероїдні протизапальні засоби - сполуки, які мають нестероїдиу структу­ ру і не володіють гормональною активністю. Класифікація - див. “Неиаркотичні а11альгетичні засоби”.

До НІ 133 належать також комбіновані препарати: артротек (диклофенак + мізо- 11ростол), долареп (диклофенак + парацетамол).

Механізм дії. В осередку запалення під дією різних травмівних чинників (мік­ роорганізми, токсини, ферменти лізосом, гормони) активується фосфоліпаза А, під впливом якої з фосфоліиідів клітинних мембран вивільнюється арахідонова кисло­ та. Арахідонова кислота (циклічна, жирна, насичена) надходить в організм з про­ дуктами харчування і входить до складу фосфоліиідів клітинних мембран. Існують два шляхи метаболізму арахідонової кислоти: перший - фермент циклооксигеназа (ЦОГ, простагландпнсинтетаза) окислює арахідонову кислоту і включає її в цикл утворення простагландинів, які виконують роль медіаторів запалення і болю; дру­ гий - фермент ліиооксигеназа - бере участь у циклі творення лейкогрієнів - меді­ аторів алергічних реакцій негайного типу. Під впливом ЦОГ із арахідонової кисло­ ти спочатку утворюються проміжні сполуки ендоперекиси, які перетворюються на простагландини. У тромбоцитах ендоперекиси під впливом ферменту тромбоксан- синтетази перетворюються на активні речовини тромбоксани (ТхА, ТхВ), які мають виражену агрегаційну дію, сприяють звуженню судин і порушенню мікроциркуля- ції. У процесі синтезу простагландинів і лейкотрієнів утворюються вільні радикали кисню, які сприяють розвитку запального процесу.

Встановлено, що простагландини підвищують активність медіаторів запалення (гістаміну, серотоніну, брадикініну), беруть участь у розвитку набряку, порушенні мікроциркуляції, формуванні больових відчуттів і лихоманки. Простацикліи роз­ ширює судини, сенсибілізує чутливі нервові закінчення до брадикініну, гістаміну, сприяє розвитку набряку, порушує мікроциркуляцію.

Механізм дії НПЗЗ пов’язаний із гальмуванням циклооксигенази (иростаглан- дпнсинтетази), внаслідок чого знижується синтез ендоперекнсів, простагландинів і тромбоксану. Існує 2 ізоферменти циклооксигенази (ЦОГ). Перший ізофермент (ЦОГ-1) контролює вироблення простагландинів, які регулюють цілісність слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, функцію тромбоцитів і кровообігу нирках. Другий ізофермент (ЦОГ-2) бере участь у синтезі простагландинів, що викликають запалення. У нормальних умовах ЦОГ-2 відсутня і утворюється під дією деяких тка­ нинних факторів, що спричиняють запальну реакцію. Для різних НПЗЗ неоднакова активність гальмуючого впливу на ЦОГ-1 і ЦОГ-2. Наприклад, індометации, кислота ацетилсаліцилова і піроксикам більш активні щодо ЦОГ-1, ніж до ЦОГ-2, тому вони найбільш несприятливі через побічні ефекти, особливо гастроінтестинальні. З іншого боку, НПЗЗ-селективні інгібітори ЦОГ-2 німесулід, мелоксикам, целекок- сиб володіють вираженою протизапальною дією і викликають менше побічних реак­ цій. На процеси альтерації вони істотного впливу не справляють. Препарати норма­ лізують мікроциркуляцію, знижують активність гіалуронідази і пригнічують синтез тромбоксану, запобігають утворенню мікротромбів. Н1133 також зменшують вміст медіаторів запалення - гістаміну, серотоніну, кінінів, норадреналіну. Вони вплива­ ють на енергетичний обмін клітини, зменшують рівень АТФ у тканинах осередку за­ палення, що веде до роз’єднання процесів окисного фосфорилювання і пригнічення анаеробного гліколізу.

НІІЗЗ гальмують вільнорадикальні реакції, пригнічуючи цим активність вільних радикалів кисню, які ушкоджують клітинні мембрани в осередках запалення і спри­ яють ііого розповсюдженню.

Механізми аиальгезуючої і жарознижувальної дії, фармакодинаміка, призначен­ ня, застосування у клінічній практиці, побічна дія НІІЗЗ детально описані в розділі “Ненаркотичні анальгетнчні засоби”. Препарати стероїдних протизапальних засобів див. “Гормони надниркових залоз. Глюкокортикоїди”.

Кислота ацетилсаліцилова (аспірин) як інгібітор циклооксигенази тромбоцита зменшує синтез тромбоксану А.„ який є активним агрегантом і вазоконстриктором Зазначена дія препарату ліпше проявляється в малих дозах (75-100 мг).

Синтез тромбоксану А., гальмується також іншими нестероїдними протизапаль­ ними засобами.

Частіше в практичній медицині призначають диклофенак-натрій (вольтарен).

Фармакокінетика.Диклофенак натрію швидко і повністю всмоктується в трав­ ному каналі, максимальна концентрація спостерігається в плазмі крові через 20-60 хвилин. Біля 50 % препарату метаболізується під час першого проходження крізь печінку. З білками плазми зв’язується 99,7 % диклофенаку, проникає в синовіальну рідину. Біотрансформація диклофенаку відбувається частково шляхом глюкуро- нізації та метоксилювання, коли метаболіти, що утворюються, також кон’югують з глюкуроновою кислотою; два метаболіти активні. Період напіввиведення 1-2 год. Біля 60 % препарату екскретується з сечею у вигляді метаболітів, в незміненому ви­ гляді- 1%.Іншачастинаекскретуєтьсязжовчюіфекаліями.

Показання:остеоартроз, ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондиліт, інші за­ пальні захворювання суглобів і хребта, м'яких тканин. Короткочасно призначають при тепдиніті, післяопераційному больовому синдромі, дисменореї.

Побічна дія:нудота, анорексія, біль в епігастрії, метеоризм, закрепи, діарея. В окре­ мих випадках - ерозивно-виразкові ураження слизової оболонки травного каналу з кровотечею; головний біль, депресія, сонливість, гематурія, протеїиурія, иефротич- н11іі синдром, тромбоцитопенія, алергічні реакції. Побічну дію знижує прийом пре­ парату з інгібіторами протонної помпи та кверцетином.

Згрупиоксикамівмелоксикам (моваліс) переважновпливаєнаЦОГ-2.

ФармакокінетикаМ. елоксикам добре абсорбується в травному каналі, абсолютна біодоступиість - 89 %. Стабільна концентрація досягається на 3-5 добу. Більше 99 % зв’язується з білками плазми, препарат добре проникає в синовіальну рідину. Інтен­ сивно біотрансформується в печійці до 4 метаболічно інертних метаболітів, екскре- тується головним чином у вигляді метаболітів із сечею та фекаліями, менше 5 % ви­ діляється в незмінепому вигляді з фекаліями. Період напіввиведення 20 годин.

Фармакодинаміка.Препарат має протизапальну, анальгезуючу, антииіретичну дію у зв’язку з тим, що мелоксикам переважно впливає на ЦОГ-2 і тому дає менше негативних впливів на травний канал.

Показання:застосовують при ревматоїдному артриті, анкілозуючому спондиліті, остеоартриті, подагрі, больовому синдромі різного генезу.

Побічні ефекти: диспепсіян,абряки гомілок, підвищення рівня трансаміназ та се­ човини у крові (менше виражені у мелоксикаму).

Ц е л е к о к с и б - препарат нового класу, специфічний інгібітор ЦОГ-2.

ФармакокінетикаП. ри прийомі всередину целекоксиб добре абсорбується в трав­ ному каналі, максимальна концентрація в плазмі крові досягається через 2 години. Добре проникає в тканини, через гематоенцефалічний бар’єр, плаценту. Ступінь зв’язку з білками плазми 97 %. Целекоксиб метаболізується в печінці шляхом гідро ксилювання, окислення, частково глюкуронування. Екскретується головним чином у вигляді метаболітів, в незміненому вигляді менше 1%. При повторному введенні період напіввпведеиня 8-12 годин.

Виявляє значну анальгезуючу та протизапальну дію, не виливає на агрегацію тром­ боцитів. Має хондропротекторну дію, що обумовлює застосування препарату при дистрофічних та запальних захворюваннях опорно-рухового апарату.

Побічні ефекти: біль в епігастрії, нудота, блювання, печія, анорексія. діарея, можливі кровотечі, підвищення печінкових трансаміназ, головний біль, запаморочення, депре­ сії, пониження слуху, підвищення артеріального тиску, стійкості до інфекцій, тахікар­ дія, біль у горлі, кашель, задуха, бронхоспазм, ниркова недостатність, набряк слизових оболонок, агранулоцитоз, лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія, алергічні реакції.

77.Стероїдні протизапальні лікарські засоби (кортизону ацетат, гідрокортизону ацетат, преднізолон, дексаметазон, тріамцінолон, флуметазону півалат, синафлан, беклометазону дипропіонат). Фармакологічні ефекти, показання, протипоказання до застосування, режим дозування.

Як лікарські засоби використовують глюкокортикоїди, отримані синтетичним шляхом (гідрокортизону ацетат і гемісукцинат), таїханалоги (преднізолон, дек- саметазон, триамцинолон, синафлан, флуметазону півалат, бетаметазон таін).

Фармакокінетика. Глюкокортикоїди зазнають хімічних перетворень у печінці, де створюють кон’югати із залишками глюкуронової та сірчаної кислот. Виділяються з організму з сечею. Період напіврозпаду - від ЗО хв до 1,5-2 год.

Фармакодинаміка. Глюкокортикоїди виявляють значний вплив на обмін речовин. При всій багатогранності метаболічних ефектів молекулярний механізм дії корти­ костероїдів є специфічним. їх рецепторні білки містяться в цитоплазмі клітини. За­ вдяки добрііі розчинності в жирах, гормони проникають через плазматичну мембра­ ну клітин-мішеней, в цитоплазмі яких вони утворюють комплекс із специфічними білками-рецепторами. Білково-стероїдні комплекси мають високу спорідненість до ядерного хроматину. Це зумовлює зміну активності хроматину, що спричиняє акти­ вацію біосинтезу специфічних мРНК, які впливають на синтез білків і ферментів, відповідні фізіологічні ефекти.

Вплив па вуглеводний обмін - це збільшення вмісту глюкози в крові, затримка ути­ лізації глюкози в тканинах, може виникати глюкозурія. У печінці зростає вміст глі­ когену. Гіперглікемічна дія пов’язана з підвищенням активності глюконеогенезу в печінці за рахунок вільних амінокислот, що утворюються внаслідок катаболічної дії надмірної кількості глюкокортикоїдів. Катаболічна дія добре виражена у м’язовій, жировій, лімфоїдній, сполучній тканинах, що проявляється негативним азотистим балансом, підвищеним виведенням із сечею амінокислот, аміаку, сечовини. Це є од­ нією з причин затримки регенеративних процесів, пригнічення клітинної проліфера­ ції й фібробластичної функції. У зв’язку з цим сповільнюється загоєння ран, виразок, гальмується вироблення антитіл. У дітей порушується формування тканин, затри*

мується ріст. Глюкокортикоїди специфічно впливають на обмін нуклеїнових кислот. У більшості периферичних тканин, за винятком селезінки, пригнічується утворення РНК. У печійці вони стимулюють цей процес, викликаючи анаболічну дію.

Вплив на жировий обмін виявляється збільшенням продукції гліцерину й вільних жирних кислот у жировій тканині. Гліцерин також є субстратом глюконеогенезу. Вільні жирні кислоти використовуються як джерело енергії, що забезпечує збере­ ження запасів глюкози у тканинах. Так, у ділянці кінцівок відбувається місцева лі- політична дія, а в ділянці тулуба індукується ліпогенез. Цим пояснюється ожирін­ ня тулуба при надлишку глюкокортпкоїдів без значного збільшення маси тіла, що особливо помітно на фоні атрофії м'язів кінцівок. Виникають такі ознаки, як “горб буйвола”та “місяцеподібне обличчя". Ліполітична дія глюкокортпкоїдів може бути опосередкована через посилене виділення з мозкового шару надниркових залоз адреналіну іі норадреналіну.

Глюкокортикоїди мають деяку мінералокортикоїдну активність-, збільшують ре­ абсорбцію у ниркових канальних N3' і води, затримують їх в організмі і підвищують виведення К \ Са2" (особливо при підвищенні його вмісту в організмі).

Глюкокортикоїди стимулюють функцію серцево-судинної системи. Під впливом великих доз збільшується скоротлива функція міокарда, зростають систолічний і хвилинний об’єм крові, підвищується тонус артеріол, зростає чутливість судинної стінки до пресорних амінів - адреналіну, норадреналіну, ренін-ангіотензнну.

Крім того, глюкокортикоїди збуджують (або пригнічують) у здорових людей ЦНС (занепокоєння, дратівливість, ейфорія або депресія).

Діючи на травний канал, глюкокортикоїди посилюють виділення пепсину, хлоро- водневої кислоти. У легенях стимулюють синтез сурфактанту, який забезпечує роз­ правлення альвеол. Під впливом глюкокортпкоїдів змінюються процеси кровотворен­ ня. Пригнічуючи проліферацію лімфоцитів, викликають лімфопенію, зниження вмісту в периферичній крові еозинофільних гранулоцитів, але підвищують продукцію ери­ троцитів, ретикулоцитів і нейтрофільних гранулоцитів, пригнічують імунні реакції.

Глюкокортикоїди мають значну протизапальну дію, гальмуючи усі фази запа­ лення. Це пов’язано з їх здатністю впливати на утворення медіаторів запалення, на судинний компонент, а також на клітини, що приймають участь у запаленні. Під впливом дії глюкокортпкоїдів звужуються дрібні судини, знижується проникність стінки капілярів і зменшується ексудація. У зоні запалення зменшується накопи­ чення лейкоцитів і знижується активність макрофагів і фібробластів. Гормони ін­ дукують синтез в лейкоцитах спеціальних білків ліпокортииів, які пригнічують ак­ тивність фосфоліпази Аг Пригнічується синтез арахідонової кислоти і відповідно зменшується продукція простаноїдів (простагландинів, тромбоксану), лейкотрієнів і фактора, що активує тромбоцити (ФАТ). Глюкокортикоїди стабілізують клітинні та лізосомальні мембрани, запобігають звільненню лізосомальних ферментів з про­ теолітичною активністю, внаслідок чого пригнічується альтеративна фаза запален­ ня. У вогнищі запалення погіршуються репаративні процеси, зменшується вростан­ ня капілярів у зону ушкодження (в офтальмології використовують для запобігання реваскуляризації рогівки й помутніння кришталика).

Імунодепресивна дія глюкокортикоїдів пов’язана з пригніченням активності Т- і В-лімфоцптів, зменшенням продукції інтерлейкінів та інших цптокінів, знижен­ ням вмісту комплементу в крові, циркулюючих лімфоцитів та макрофагів, а також пригніченням фактора-інгібітора міграції (М ІФ ). Протиалергічна дія глюкокорти­ коїдів зумовлена стабілізацією клітинних мембран базофільних гранулоцитів, як: містять медіатори алергії.

Механізм протишокової дії глюкокортикоїдів полягає у збільшенні реакції судин на ендо- та екзогенні судинозвужувальні речовини, зростанні концентрації катехо- ламінів у тканинах, зменшенні вивільнення біогенних амінів, т о перешкоджає по­

дальшому розширенню судин, зниженню артеріального і венозного тиску, посилен­ ню скорочень серця. Різновидом протишокової дії можна вважати антитоксичний ефект глюкокортикоїдів. Крім того, це важливий компонент антистресової дії пре­ паратів.

Усі основні фармакологічні властивості гідрокортизону та кортизону однакові. Відрізняються вони між собою за активністю - гідрокортизон приблизно наполови­ ну активніший. Інші глюкокортикоїди, що застосовуються для лікування, відрізня­ ються від них співвідношенням протизапальної й мінералокортикоїдної активності.

П р е д н із о л о н (дегідрований аналог гідрокортизону) має в 3-4 рази активнішу протизапальну дію, менше затримує в організмі Ка', а отже, зменшує побічні впливи

Для внутрішньовенного введення використовують водорозчинний препарат пред­ нізолону - преднізолону гем ісукцинат, що застосовується при невідкладних станах для негайного підвищення рівня глюкокортикоїдів у крові. М етилпреднізолон є по­ хідним преднізолону з незначною мінералокортикоїдною активністю й тривалішою

дією.“Солу-Медрол” і “Депо-медрол” - формиметилпреднізолонуподовженоїдії.

Ще сприятливіші співвідношення між протизапальною та мінералокортикоїдною активністюмаютьпохідніпреднізолону,якімістятьфтор-дексаметазон ітриам- ц и н о л о н . Дексаметазон має приблизно в ЗОразів активнішу протизапальну дію, ніж гідрокортизон, за мінімального впливу на водно-сольовий обмін. Триамцинолон

має майже у 5 разів активніший протизапальний ефект, ніж гідрокортизон, на вод­ но-сольовий обмін практично не впливає. Проте він може викликати інші побічні ефекти: атрофію м’язів, втрату апетиту, депресивні явища.

Важливе практичне значення мають препарати, які погано абсорбуються при на­ несенні на шкіру та слизові оболонки, що значно зменшує можливість виникнення побічних ефектів. Це похідні преднізолону, що містять у своїй молекулі два атоми фтору:синафлан (флуоцинолону ацетонід) іфлуметазону півалат. Ціпрепарати мають високу протизапальну, протиалергічну активність, зменшують свербіння їх використовують у мазях, кремах, суспензіях тільки для місцевого застосування. Однак вони можуть знижувати опірність шкіри та слизових оболонок до інфекції. Тому вважається доцільним поєднувати ці препарати з протимікробними засобами, прикладомчогоєготовілікарськіформи“Синалар-Н”,“Локакортен-Н” таін.

78. Протиалергічні лікарські засоби. Класифікація та загальна характеристика протиалергічних засобів. Лікарські засоби, що використовують при гіперчутливості негайного типу.

Сенсибілізація — це імунологічно опосередковане підвищення чутливості ор­ ганізму до антигенів (алергенів) екзогенного чи ендогенного походження. Сен­ сибілізація і вторинна імунна відповідь — продукція імуноглобулінів ( ^ ) і (або) ефекторних Т-клітин, які здатні вступати у специфічну реакцію з антигеном, часто призводить до патології. Сама сенсибілізація не викликає алергії —лише повтор­ ний контакт із таким самим антигеном може зумовити реакцію "АГ —АТ" або "АГ — ефекторні Т-клітини". Визначають три етапи розвитку алергічної реакції:

1. Імунологічна - відповідає процесу сенсибілізації організму з моменту первин­ ного контакту з алергеном.

2. Патохімічна - результат повторного контакту імунної системи з алергеном і характеризується вивільненням біологічно активних речовин.

3. Патофізіологічна- відповідає розладам функцій організму, властивим алер­ гічній реакції з її натоморфологічними і клінічними проявами.

Таким чином, алергія —це прояв підвищеної чутливості імунної системи організ- му до алергену (антигену) в разі повторного з ним контакту і має певний клінічний перебіг. Умовно виділяють такі типи алергій'.

- реакції гіперчутливості негайноготипу (ГНТ), які проявляються через 20- 25 хв або кілька годнії (відстрочені) після дії специфічного антигену: анафі­ лактичний шок, набряк Квінке, кропивниця, деякі види бронхіальної астми сироваткова хвороба, полінози (сінна лихоманка) та ін.;

- реакції гіперчутливості уповільненоготипу (ГУТ), які проявляються чере- 24-72 год: алергічні реакції при інфекційних захворюваннях (туберкульоз бруцельоз, токсоплазмоз); трансплантація органів і тканин (переливання крові); контактна дія на шкіру і слизові хімічних речовин (контактні алергіч­ ні дерматити); харчова і медикаментозна алергія, укуси комах.

ГНТ зумовлена взаємодією АГ з АТ. які продукують плазмоцити. Цитофільн. АТ фіксуються на високоафінних рецепторах ряду клітин (тучні клітини, базофі­ ли та ін.). ГІри взаємодії АГ з АТ відбувається “активація” клітин, що призводить до порушення їх метаболізму зі збільшенням виділення медіаторів алергії, яких на сьогодні нараховують близько 20. У розвитку більшості ГНТ велику роль відігра­ ють такі біологічно активні речовини, як гістамін, серотонін, брадикінін, гепарин простагландини, повільнореагуюча субстанція анафілаксії (ПРС-А) та ін., які ви­ конують різні фізіологічні функції. Таким чином, збільшується проникність судин гістогематичних бар’єрів, виникає запальний набряк тощо. Пошкодження тканин може бути різного ступеня: від оборотних функціональних змін до лізису і некрозу.

У розвитку ГУТ головну роль відіграє клітинний імунітет і присутність сен­ сибілізованих Т-лімфоцитів, які мають на своїй поверхні специфічні рецептори Т-лімфоцити розпізнають АГ, локалізовані на антигенпродукуючих клітинах (ма­ крофаги, моноцити та ін.), і взаємодіють з ними. Медіаторами алергії є ряд ц п т о к і н і е (ІЛ-2. фактор, який пригнічує міграцію макрофагів, лімфотоксин тощо).

Відповідно до цього застосовують комплекс методів лікування, до складу якогс входять протналергічні ЛЗ.

В лікуванні кожного типу є і свої особливості, у зв’язку з чим їх класифікують на І. ЛЗ, що пригнічують алергічні реакції негайного типу.

1. Препарати глюкокортикоїдів (гідрокортизон, преднізолон, тріамцинолон, бе- таметазон).

2 Н^гістаміноблокатори (димедрол, діазолін, супрастин, дипразин, лоратадин, цетиризин та ін.).

3. Стабілізатори тучних клітин (ЛЗ, що гальмують вивільнення і активацію гіс­ таміну та інших медіаторів алергії) -- кетотифен, кромолін-натрій).

4. Антилейкотрієнові препарати: блокатори лейкотрієнових рецепторів (зафір- лукаст, монтелукаст), інгібітори 5-ліпоксигенази (зилеутон).

5. ЛЗ, які зменшують пошкодження тканин (стероїдні і нестероїдні протиза­ пальні ЛЗ).

6. Функціональні антагоністи алергії (ЛЗ, що усувають прояви алергії):

. a)  адреноміметпчні засоби (адреналін, мезатон, сальбутамол);

. b)  спазмолітичні засоби (амінофілін, теофілін, дротаверин);

. c)  м-холіноблокатори (атропіну сульфат, іпратропію бромід).

I I . ЛЗ, що пригнічують алергічні реакції уповільненого типу. 1. Імуносугіресивні засоби (глюкортикоїди, цитостатичні засоби).

2. ЛЗ, що зменшують ушкодження тканин: засоби протизапальні стероїдні, не­ стероїдні і повільної дії (хінгамін, препарати золота, далсон).

79.Фармакологія протигістамінних препаратів - блокаторів гістамінових Н1-рецепторів (дифенідрамін (димедрол), хлоропірамін (супрастин), хіфенадин (фенкарол), діазолін (мебгідролін), цетірізин (зиртек), лоратадин, прометазин (дипразин, піпольфен),дезлоратидин). Показання до застосування кромоліну натрію, кетотифену.

У клінічній практиці використовують таку класифікацію блокаторів гістаміпоре- цепторів: 1) з вираженим седативним ефектом (димедрол, дипразин, супрастин); 2) з помірним седативним ефектом (тавегіл, діазолін); 3) зі слабким седативним ефектом (ф енкарол, лоратадин, цетиризин); 4) з відсутністю седативного ефекту (фексофенадин).

Показаннями до призначення Н(-гістаміноблокаторів є в першу чергу поперед­ ження і послаблення алергічних реакцій. Внаслідок особливостей фармакодинаміки і фармакокінетики Н,-гістаміноблокатори різних поколінь мають деякі відмінності використання в клінічній практиці.

Препарати І покоління застосовуються переважно для купірування гострих алергічних реакцій, особливо тих, де основний медіатор - гістамін. Вони найбільш ефективні на ранніх стадіях розвитку, коли вільні гістамінорецептори, і в ситуа­ ціях, коли переважають реакції ранньої фази алергічного запалення, а наявність додаткової гіротиалергічної дії не обов’язкова: кропив’янка, сироваткова хвороба, алергічні реакції на харчові продукти, ліки (профілактика і лікування) тощо. При серйозних алергічних станах, що становлять загрозу життю, як анафілактичний шок, набряк Квінке, вони застосовуються парентерально у комплексній терапії су­ місно з функціональними антагоністами (див. далі). Вони ефективні при епізодич­ них симптомах сезонного алергічного риніту, коли тривалість його загострень не

більше 2 тижнів.

У зв’язку з додатковою алергічною активністю, Н^гістаміноблокатори II і III поколінь застосовуються при проведенні довготривалої терапії алергічних захво­ рювань, у генезі яких значну роль відграють медіатори пізньої фази алергічного за­ палення: цілорічного або сезонного алергічного риніту (ринокон’юнктивіту) з три валістю сезонних загострень більше 2 тижнів, хронічної кропив’янки, атонічного, алергічно-контактного дерматитів, раннього атонічного синдрому у дітеіі.

За своєю ефективністю Н^блокатори практично однакові. Незважаючи на пере­ ваги останніх поколінь (тривалий час дії, висока селективність до ^-рецепторів, додаткова протиалергічна дія, практична відсутність блокади інших рецепторів та центральних ефектів, толерантності), “класичні” препарати широко застосовуються в клінічній практиці внаслідок швидкого розвитку ефекту, низької вартості, наяв­ ності парентеральних форм (необхідних при гострих ситуаціях), багатого досвіду використання.

Додаткові фармакодпнамічні властивості “класичних” Н^гістаміноблокаторів дозволяють їх застосовувати для лікування деяких захворювань, не пов’язаних з алергією. Використовуючи ефект “підсушування” слизових оболонок, супрастин, дипразин, димедрол та інші препарати з вираженою антпхолінергічною дією вводять у комплексну терапію хворих на гострі респіраторні захворювання, бронхіти, риніти неалергічного походження або до складу так званих “протппростудних" препаратів: фервекс (фенірамін + нарацетамол + аскорбінова кислота), антигрипін (хлорфені- рамін + нарацетамол + аскорбінова кислота) тощо. Блокатори Н,-рецепторів недо­

цільно призначати як монотерапевтичні засоби під час гострих респіраторних ві­ русних інфекцій, оскільки їх м-антнхолінергічна (атрогііноподібна) дія призводить до згущення секрету бронхіальних залоз. При бронхіальній астмі ці препарати, як правило, не використовуються: по-перше, ця патологія супроводжується виділен­ ням багатьох медіаторів алергії, по-друге, збільшення в’язкості мокротиння може викликати обструкцію дихальних шляхів.

80. Принципи допомоги при анафілактичному шоку. Лікарські засоби, що використовують при гіперчутпивості уповільненого типу.

- реакції гіперчутливості уповільненоготипу (ГУТ), які проявляються чере- 24-72 год: алергічні реакції при інфекційних захворюваннях (туберкульоз бруцельоз, токсоплазмоз); трансплантація органів і тканин (переливання крові); контактна дія на шкіру і слизові хімічних речовин (контактні алергіч­ ні дерматити); харчова і медикаментозна алергія, укуси комах.

ЛЗ, що пригнічують алергічні реакції уповільненого типу. 1. Імуносугіресивні засоби (глюкортикоїди, цитостатичні засоби).

2. ЛЗ, що зменшують ушкодження тканин: засоби протизапальні стероїдні, не­ стероїдні і повільної дії (хінгамін, препарати золота, далсон).

Головна спрямованість дії лікарських засобів, які застосовують при алергічних ре­ акціях негайного і уповільненого типів, наведені на рис.

Допомога анафілактічному шоці

• Лікарі вводять лікарські препарати внутрішньом'язово або внутрішньовенно. Місце, в яке був введений алерген, обколюють 1 мл 0,1% розчину адреналіну. Якщо артеріальний тиск не підвищиться, то вводять ще 0,5 мл препарату;

• Потім вводять глюкокортикостероидные гормони: 150-300 мг гідрокортизон 1 - 2 мг преднізолону на 1 кг ваги;

• Також хворому вводять антигістамінні засоби: 1% димедролу 5 мл і супрастину 2 мл;

• Щоб не настав бронхоспазм вводять 2 мл 24% розчину еуфіліну;

 

• Серцеву недостатність усувають серцевими глікозидами і діуретиками;

• Якщо шок викликав пеніцилін, застосовують 1 млн. од. фермент пеніциліназу;

• Прибирають слиз з дихальних шляхів;

• Через носовий катетер подають кисень;

• Медикаменти водять кожні 15 хвилин, поки не настане поліпшення стану потерпілого.