67. Статеві гормони. Класифікація статевих гормонів.

Статевігормони виробляютьсястатевимизалозами- яєчниками,яєчкамиівне­ великих кількостях сітчастою зоною кори надниркових залоз. Біологічна дія ста­ тевих гормонів полягає в їх участі у формуванні первинних і вторинних статевих ознак, забезпеченні репродуктивної функції, в регуляції білкового обміну тощо. Функція статевих залоз контролюється гонадотрогіінами гіпофіза.

Стате́ві гормо́ни — гормони, які продукують статеві залози.

Статеві залози продукують чоловічі статеві гормони — андрогени (тестостерон), жіночі — естрогени (основний гормон групи — естрадіол), прогестини (головне значення має прогестерон). В період статевого дозрівання ендокринна активність гонад в хлопчиків відновлюється, а у дівчаток їх внутрішня секреція виникає вперше.

Під впливом естрогенів у дівчаток і андрогенів у хлопчиків статеві органи ростуть і дозрівають.

У жінок статеві гормони викликають зміни ендометрію, характерні для менструального циклу. Статеві гормони викликають також розвиток екстрагенітальних статевих ознак — молочних залоз, характерна будова тіла. Андрогени проявляють анаболічний ефект, тобто вони посилюють синтез білка.

У жінок ендокринну здатність мають вагітна матка і плацента. Вони продукують релаксин, який забезпечує розслаблення зв'язок лобкового з'єднання і інших суглобів тазу, а також зв'язок матки за рахунок активації розщеплювальних мукопротеїдів ензимів. Плацента утворює білки — гонадотропін і лактогенний гормон — і стероїдні гормони — естрогени, прогестерон. Ці гормони проявляють дію аналогічних гормонів, які виділяються іншими органами і є дублювальними і підсилювальними фізіологічного ефекту.

68.Загальна характеристика жіночих статевих гормонів. Механізм дії та показання до

застосування естрогенів (естрон, синестрол), антиестрогенних препаратів, гестагенних препа- ратів (прогестерон, туринал), антигестагенних засобів. Побічні ефекти препаратів жіночих статевих гормонів та їх антагоністів. Протизаплідні (контрацептивні) лікарські засоби. Класифікація, принципи комбінації, показання та протипоказання до застосування, побічні ефекти. Порівняльна характеристика контрацептивних препаратів.

В яєчниках продукуються два різновиди жіночих статевих гормонів: прогестини, або гестагени, й естрогени, а також у невеликій кількості чоловічі статеві гормони - андрогени.

Естрогени секретуються текальнпмп ендокриноцитами - клітинами внутрішні оболонки фолікула у процесі розвитку яйцеклітини. Основними естрогенами яєч­ ника є естрон, естрадіол та естріол, причому переважно синтезуються перші два Активність 0,1 мг естрону прийнята за 1 МО естрогенної активності (наймеш::, кількість препарату, що викликає тічку (еструс) у кастрованих мишей). Найбільш; активність має естрадіол, потім естрон і естріол.

Фармакокінетика. Естрогени циркулюють у крові у вільному і зв’язаному з білкам (біологічно неактивному) стані. З крові естрогени надходять до печінки, потім з жовч:- до кишок і частково виводяться. В організмі відбувається метаболізм естрогенів, гол внпм чином гідроксплювання. Під впливом дегідрогенази естрадіол перетворюється послідовно в естрон, естріол, нестероїдні продукти. У печінці естрогени інактпвуютьс: утворенням парних сполук із сірчаною іі глюкуроновою кислотами, які виділяють. - через легені іі потові залози. Інактивація зменшується у випадках ушкодження парен­ хіми печінки, дефіциту вітамінів групи В, застосування високих доз антибіотиків.

Класифікація. За хімічною структурою препарати естрогенів поділяють на стеро­ їди (природні гормони та їх синтетичні аналоги) і сполуки нестероїдної структури (синтетичні препарати).

З естрогенів стероїдної будови у практичній медицині застосовується е с т р о н (ф олікулін), який отримують із сечі вагітних жінок та вагітних тварин, естрадіо- лу бензоат і дипропіонат. Особливо широко застосовують естрадіолу дипропіонат дія якого активніша і триваліша, ніж у естрону. Препарати вводять парентеральні Зараз існує сучасна лікарська форма з транедермальним застосуванням е с т р а д іо л } ( е с т р о ж е л ь ) , який підтримує стабільну фізіологічну концентрацію гормону в крон і використовується для усунення проявів клімактеричного синдрому, постменопа- узного остеопорозу.

При ентеральному введенні ефективнісч також синтетичні препарати иестероїдної структури з естрогенною активністю - похідні стильбену. С и н е с т р о л близький за ак­ тивністю до естрону. Д и м е с т р о л - диметиловпй ефір діетилстильбестролу - харак­ теризується тривалою дією, призначається внутрішньом’язово один раз на тиждень. Синтетичний препарат с и г е т и н естрогенної дії не виявляє, але гальмує гонадотропну функцію гіпофіза, стимулює скорочення матки, поліпшує плацентарний кровообіг, ефективний при легких клімактеричних розладах, має гіполіпідемічний вплив.

Показання: стани після видалення яєчників, деякі форми безпліддя, аменорея, гіпогеніталізм, розлади менструального циклу, створення естрогенного фону при переношеній вагітності, стимуляція скоротливої функції матки під час пологів, під­ вищення зсідання крові при післяпологових кровотечах, клімактеричний синдром (найкраще діє с и г е т и н ) ; розлади функції сечостатевої системи у жінок після 60 років - для відновлення епітелію піхви, пригнічення секреції та виділення молока (5-10 мг синестролу на добу протягом 2-3 днів); як складова частина гормональних протизаплідних засобів; гіпертрофія й рак передміхурової залози; рак молочної за­ лози у жінок віком понад 60 років.

У зв’язку з отриманням досконалих напівсинтетичних естрогенів нестероїдні естрогени мають обмежене застосування - переважно у випадках раку передміху­ рової залози. Основною метою при цьому є зменшення синтезу тестостерону, при­ гнічення естрогенами функції гонадотропіну через механізм негативного зворотно­ го зв’язку.

Протиестрогенні засоби - це нова група синтетичних нестероїдних засобів зокрема кломіфенцитрат (клостильбегіт), принцип дії яких полягає у здагност зв’язуватися із специфічними рецепторами для естрогенів, завдяки чому пригнічу­ ються ефекти естрогенів. Блокуючи естрогенні рецептори, ці засоби беруть участь у регуляції функції гіпоталамуса (вивільнення рилізинг-факторів лютропіну іі ф - літропіну) і гіпофіза (вивільнення гонадотропінів). При цьому порушується нега­ тивний зворотний зв’язок, збільшується виділення гонадотропінів, що зумовлю-: підвищення функції яєчників.

Фармакокінетика. Кломіфенцитрат добре абсорбується з травного каналу і не ­ вільно виділяється з організму (Т'А5-7 днів).

Щоб стимулювати овуляцію, препарат призначають по 50 мг раз на день, п о ч и н і - ючи з 5 дня менструального циклу, протягом 5 днів. Проводять 3-5 курсів лікуванн - Показання: безпліддя у жінок (стимулює овуляцію), рак молочної залози, дис-

функціональні маткові кровотечі, андрогенна недостатність і олігоспермія у чолові­ ків, з діагностичною метою при порушенні гонадотропної функції гіпофіза.

Протипоказання: вагітність, злоякісні та доброякісні пухлини (крім молочної за­ лози), органічні захворювання ЦНС, захворювання печінки, кровотечі, не повязан з порушенням овуляції, схильність до тромбоутворення; особам, праця котрих по­ требує швидкої психічної й фізичної реакції.

Побічна дія: гіперстимуляція яєчників (біль внизу живота, метеоризм, менорі- гія, різке збільшення рівня естрогенів - понад 200 мкг на добу), диспепсичні яви­ ща, припливи, запаморочення, алергічний дерматоз, психастенія, тромбоемболічн ускладнення, порушення зору. Лікування потребує постійного контролю.

До активних сучасних протиестрогенів належить т а м о к с и ф е н , подібний за структу­ рою до кломіфенцитрату. Застосовують для лікування хворих на рак молочної залози

Прогестини (гестагени) секретуються лютеоцитами жовтого тіла, плаценто:-: а також сітчастою зоною кори надниркових залоз, частково яєчками. Основним прс- гестином є прогестерон.

З лікувальною метою використовують синтетичний препарат п р о г е с т е р о н ас*: його синтетичні аналоги - оксипрогестерону капронат і прегнін, а також синте­ тичнігестагени:норколут (норетистерон), тамікронізовануформупрогестерону- утрожестан.

Дуфастон - сучасний оральний прогестаген для лікування дисменореї, зменшен­ ня болючості при менструації у дівчат до 20 років без побічних впливів.

Деякі прогестини мають антиандрогенний ефект. При тривалому застосуванні вони здатні викликати атрофію ендометрію. Крім того, вони мають загальний вилив на організм: затримують в організмі воду і солі, збільшують вміст азоту в сечі, сти­ мулюють виділення шлункового соку, пригнічують виділення жовчі. Впливаючи на гіпоталамус, викликають легкий гіпертермічний ефект, сприяють збільшенню про- тромбінового індексу, зменшують час згортання крові на 16-38 %, збільшують кіль­ кість зв’язаного з білком йоду.

Молекулярні механізми дії прогестинів подібні до естрогенів.

Показання: недостатня функціональна активність жовтого тіла (профілактика переривання вагітності у першій половині), розлади менструального циклу, болючі менструації, ендометріоз, клімактеричний синдром, гормональна контрацепція.

Протипоказання: порушення функції печінки, гепатит, рак молочної залози і ста­ тевих органів, схильність до тромбозу.

Побічна дія: підвищення артеріального тиску, набряки, за тривалого застосування прогестерону для запобігання звичних викиднів можлива маскулінізація плода жі­ ночої статі.

13.1.6.1.3. Протизаплідні (контрацептивні) засоби

Засоби цієї групи мають важливе значення для планування сім’ї та охорон;: здоров’я жінки. Важливим кроком у цьому напрямку є створення гормональних препаратів, які запобігають вагітності. Заданими ВООЗ, у світі щороку приймають контрацептивні засоби сотні мільйонів жінок світу.

Класифікація.Сучасні гормональні протизаплідні засоби поділяються па такі групи 1) комбіновані препарати, які містять естрогени і прогестини;

2) однокомпонентні, які містять лише прогестини; 3) посткоїтальиі гестагепні препарати; 4) депо-контрацептиви - протизаплідні препарати подовженої дії.

1. Комбіновані препарати першої груєпвиисокоефективними засобами, які від­ різняються фазністю, дозуванням, типом прогестину і поділяються на моно-, дво- і трифазні.

Усі монофазніпрепарати (нон-овлон, ригевідон, марвелон, логест, мінізистон ф е м о д е н та ін.) містять в одній таблетці певну фіксовану кількість естрогену та гес- тагепу.

Комбіновані двофазніпрепарати (а н т е о в ін ) мають сталу дозу естрогенів і різн'. дозу гестагениого компонента у різні фази циклу.

Трифазніпрепарати (триквілар, три-регол) містять таблетки трьох різних скла­ дів, що відрізняються дозуванням естрогенного та гестагенпого компонентів.

ФармакокінетикаМ. онофазні препарати застосовують, починаючи з 5 дня від пе­ чатку менструації, по 1таблетці щодня, протягом 21 дня, після чого роблять 7-депн'. перерву. Дво- і трифазні препарати фізіологічніші, викликають меншу кількість по­ бічних ефектів. їх призначають з першого дня менструального циклу протягом 2: дня з 7-денною перервою. У жінок після аборту препарати призначають відразу ж. а також через 3 тижні після пологів, якщо жінка не годує грудним молоком.

Фармакодинаміка.В основі механізму дії комбінованих протизаплідних засобів є гальмування овуляції (схема 13.3). За принципом негативного зворотного зв’язк-. ці препарати пригнічують секрецію гіпоталамусом люліберину та гонадотропінів гі­ пофіза, внаслідок чого в яєчниках не розвиваються фолікули та не виникає овуляція Під впливом прогестивного компонента змінюється також склад слизу в шийці матки (він стає в’язким і непрохідним для сперматозоїдів). Зменшується перистальтика мат­ кових труб, порушується міграція яйцеклітини та імплантація її після запліднення.

Показання.Крім контрацептивної дії, комбіновані препарати сприяють зменшен­ ню менструальної кровотечі, менструального болю, знижують ризик розвитку .де­ яких запальних захворювань органів малого таза. Регулярне і тривале (не менше _ років) застосування цих препаратів значно знижує частоту злоякісних захворювань матки та її придатків, виникнення мастопатії та постменопаузного остеопорозу.

Протипоказання: вагітність, схильність до тромбоемболії, артеріальна гіпертен­ зія, ішемічна хвороба серця, порушення артеріального і венозного кровообігу, ура­ ження печінки, куріння у віці понад 35 років, виражене ожиріння, гормонозалежні пухлини, наявність кровотеч невизначеної етіології.

Побічна дія: диспепсичні явища (нудота, блювання), біль голови, запаморочен­ ня, погіршення настрою, депресія, підвищення артеріального тиску, згортання кро­ ві з тромбоемболічнимп ускладенннями, збільшення маси тіла, порушення вугле­ водного та ліпідного обміну, утворення жовчних каменів, холестатична жовтяниця. Жінкам до 18, а також після 35 років показані дво- і трифазні контрацептиви, що значно зменшує ризик тромбоемболічних ускладнень. У жінок, які курять і засто­ совують протизаплідні засоби, різко зростає ймовірність виникнення гострого ін­ фаркту міокарда, а також збільшується ризик інших ускладнень ішемічної хвороби серця й артеріальної гіпертензії. На фоні застосування цих препаратів частіше роз­ вивається рак молочної залози, але знижується частота доброякісних захворювань молочної залози й матки, раку ендометрію, яєчників.