Глюкокортикоїди

Як лікарські засоби використовують глюкокортикоїди, отримані синтетичним шляхом (гідрокортизону ацетат і гемісукцинат), таїханалоги (преднізолон, дек- саметазон, триамцинолон, синафлан, флуметазону півалат, бетаметазон таін).

Фармакокінетика. Глюкокортикоїди зазнають хімічних перетворень у печінці, де створюють кон’югати із залишками глюкуронової та сірчаної кислот. Виділяються з організму з сечею. Період напіврозпаду - від ЗО хв до 1,5-2 год.

Фармакодинаміка. Глюкокортикоїди виявляють значний вплив на обмін речовин. При всій багатогранності метаболічних ефектів молекулярний механізм дії корти­ костероїдів є специфічним. їх рецепторні білки містяться в цитоплазмі клітини. За­ вдяки добрііі розчинності в жирах, гормони проникають через плазматичну мембра­ ну клітин-мішеней, в цитоплазмі яких вони утворюють комплекс із специфічними білками-рецепторами. Білково-стероїдні комплекси мають високу спорідненість до ядерного хроматину. Це зумовлює зміну активності хроматину, що спричиняє акти­ вацію біосинтезу специфічних мРНК, які впливають на синтез білків і ферментів, відповідні фізіологічні ефекти.

Вплив па вуглеводний обмін - це збільшення вмісту глюкози в крові, затримка ути­ лізації глюкози в тканинах, може виникати глюкозурія. У печінці зростає вміст глі­ когену. Гіперглікемічна дія пов’язана з підвищенням активності глюконеогенезу в печінці за рахунок вільних амінокислот, що утворюються внаслідок катаболічної дії надмірної кількості глюкокортикоїдів. Катаболічна дія добре виражена у м’язовій, жировій, лімфоїдній, сполучній тканинах, що проявляється негативним азотистим балансом, підвищеним виведенням із сечею амінокислот, аміаку, сечовини. Це є од­ нією з причин затримки регенеративних процесів, пригнічення клітинної проліфера­ ції й фібробластичної функції. У зв’язку з цим сповільнюється загоєння ран, виразок, гальмується вироблення антитіл. У дітей порушується формування тканин, затримується ріст. Глюкокортикоїди специфічно впливають на обмін нуклеїнових кислот. У більшості периферичних тканин, за винятком селезінки, пригнічується утворення РНК. У печійці вони стимулюють цей процес, викликаючи анаболічну дію.

Вплив на жировий обмін виявляється збільшенням продукції гліцерину й вільних жирних кислот у жировій тканині. Гліцерин також є субстратом глюконеогенезу. Вільні жирні кислоти використовуються як джерело енергії, що забезпечує збере­ ження запасів глюкози у тканинах. Так, у ділянці кінцівок відбувається місцева лі- політична дія, а в ділянці тулуба індукується ліпогенез. Цим пояснюється ожирін­ ня тулуба при надлишку глюкокортпкоїдів без значного збільшення маси тіла, що особливо помітно на фоні атрофії м'язів кінцівок. Виникають такі ознаки, як “горб буйвола”та “місяцеподібне обличчя". Ліполітична дія глюкокортпкоїдів може бути опосередкована через посилене виділення з мозкового шару надниркових залоз адреналіну іі норадреналіну.

Глюкокортикоїди мають деяку мінералокортикоїдну активність-, збільшують ре­ абсорбцію у ниркових канальних N3' і води, затримують їх в організмі і підвищують виведення К \ Са2" (особливо при підвищенні його вмісту в організмі).

Глюкокортикоїди стимулюють функцію серцево-судинної системи. Під впливом великих доз збільшується скоротлива функція міокарда, зростають систолічний і хвилинний об’єм крові, підвищується тонус артеріол, зростає чутливість судинної стінки до пресорних амінів - адреналіну, норадреналіну, ренін-ангіотензнну.

Крім того, глюкокортикоїди збуджують (або пригнічують) у здорових людей ЦНС (занепокоєння, дратівливість, ейфорія або депресія).

Діючи на травний канал, глюкокортикоїди посилюють виділення пепсину, хлоро- водневої кислоти. У легенях стимулюють синтез сурфактанту, який забезпечує роз­ правлення альвеол. Під впливом глюкокортпкоїдів змінюються процеси кровотворен­ ня. Пригнічуючи проліферацію лімфоцитів, викликають лімфопенію, зниження вмісту в периферичній крові еозинофільних гранулоцитів, але підвищують продукцію ери­ троцитів, ретикулоцитів і нейтрофільних гранулоцитів, пригнічують імунні реакції.

Глюкокортикоїди мають значну протизапальну дію, гальмуючи усі фази запа­ лення. Це пов’язано з їх здатністю впливати на утворення медіаторів запалення, на судинний компонент, а також на клітини, що приймають участь у запаленні. Під впливом дії глюкокортпкоїдів звужуються дрібні судини, знижується проникність стінки капілярів і зменшується ексудація. У зоні запалення зменшується накопи­ чення лейкоцитів і знижується активність макрофагів і фібробластів. Гормони ін­ дукують синтез в лейкоцитах спеціальних білків ліпокортииів, які пригнічують ак­ тивність фосфоліпази Аг Пригнічується синтез арахідонової кислоти і відповідно зменшується продукція простаноїдів (простагландинів, тромбоксану), лейкотрієнів і фактора, що активує тромбоцити (ФАТ). Глюкокортикоїди стабілізують клітинні та лізосомальні мембрани, запобігають звільненню лізосомальних ферментів з про­ теолітичною активністю, внаслідок чого пригнічується альтеративна фаза запален­ ня. У вогнищі запалення погіршуються репаративні процеси, зменшується вростан­ ня капілярів у зону ушкодження (в офтальмології використовують для запобігання реваскуляризації рогівки й помутніння кришталика).

Iмунодепресивна дія глюкокортикоїдів пов’язана з пригніченням активності Т- і В-лімфоцптів, зменшенням продукції інтерлейкінів та інших цптокінів, знижен­ ням вмісту комплементу в крові, циркулюючих лімфоцитів та макрофагів, а також пригніченням фактора-інгібітора міграції (М ІФ ). Протиалергічна дія глюкокорти­ коїдів зумовлена стабілізацією клітинних мембран базофільних гранулоцитів, як: містять медіатори алергії.

Механізм протишокової дії глюкокортикоїдів полягає у збільшенні реакції судин на ендо- та екзогенні судинозвужувальні речовини, зростанні концентрації катехо- ламінів у тканинах, зменшенні вивільнення біогенних амінів, т о перешкоджає по­

дальшому розширенню судин, зниженню артеріального і венозного тиску, посилен­ ню скорочень серця. Різновидом протишокової дії можна вважати антитоксичний ефект глюкокортикоїдів. Крім того, це важливий компонент антистресової дії пре­ паратів.

Усі основні фармакологічні властивості гідрокортизону та кортизону однакові. Відрізняються вони між собою за активністю - гідрокортизон приблизно наполови­ ну активніший. Інші глюкокортикоїди, що застосовуються для лікування, відрізня­ ються від них співвідношенням протизапальної й мінералокортикоїдної активності

р е д н із о л о н (дегідрований аналог гідрокортизону) має в 3-4 рази активнішу протизапальну дію, менше затримує в організмі Ка', а отже, зменшує побічні впливи

Для внутрішньовенного введення використовують водорозчинний препарат пред­ нізолону - преднізолону гем ісукцинат, що застосовується при невідкладних станах для негайного підвищення рівня глюкокортикоїдів у крові. М етилпреднізолон є по­ хідним преднізолону з незначною мінералокортикоїдною активністю й тривалішою

дією.“Солу-Медрол” і “Депо-медрол” - формиметилпреднізолонуподовженоїдії. Ще сприятливіші співвідношення між протизапальною та мінералокортикоїдною активністюмаютьпохідніпреднізолону,якімістятьфтор-дексаметазон ітриам- ц и н о л о н . Дексаметазон має приблизно в ЗОразів активнішу протизапальну дію, ніж гідрокортизон, за мінімального впливу на водно-сольовий обмін. Триамцинолон

має майже у 5 разів активніший протизапальний ефект, ніж гідрокортизон, на вод­ но-сольовий обмін практично не впливає. Проте він може викликати інші побічні ефекти: атрофію м’язів, втрату апетиту, депресивні явища.

Важливе практичне значення мають препарати, які погано абсорбуються при на­ несенні на шкіру та слизові оболонки, що значно зменшує можливість виникнення побічних ефектів. Це похідні преднізолону, що містять у своїй молекулі два атоми фтору:синафлан (флуоцинолону ацетонід) іфлуметазону півалат. Ціпрепарати мають високу протизапальну, протиалергічну активність, зменшують свербіння їх використовують у мазях, кремах, суспензіях тільки для місцевого застосування. Однак вони можуть знижувати опірність шкіри та слизових оболонок до інфекції. Тому вважається доцільним поєднувати ці препарати з протимікробними засобами, прикладомчогоєготовілікарськіформи“Синалар-Н”,“Локакортен-Н” таін.

Допрепаратівмісцевогопризначенняналежитьтакожбекламетазону дипропіо- н а т . Його використовують у вигляді інгаляцій при бронхіальній астмі та вазомотор­ ному риніті.