61. Препарати кальцитоніну. Показання до застосування.

кальцитоніну - кальцнтрші, що запобігає розсмоктуванню кісткової тканини. Д.~л стабілізації клітинних та субклітинних мембран застосовують глюкокортикостер- - їди. Для зменшення надходження кальцію в тканини призначають антагоністи шп іонів (верапаміл, фенігідин). Одночасно застосовують препарати калію, магнію, лі> відують ацидоз.

Протипоказаннямидо застосування кальцпферолу є активна форма туберкуль-> зу легень, декомпенсована серцева недостатність, захворювання печінки, нирок, в; - разкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки, атеросклероз, похилий вік.

Вітамінними препаратами вітаміну О., є також відеїн, холекальниферол - риб’ячий жир. Риб’ячому жиру властива В- і А-вітамінна активність. При його за­ стосуванні загроза розвитку гіпервітамінозу В і А є значно меншою.

К а л ь ц и т о н ін - поліпептид, який складається з 32 амінокислот, продукується го­ ловним чином парафолікулярнпми клітинами щитоподібної залози, прищитоподіб- них залоз, тимуса. Ці клітини дуже чутливі до рівня кальцію в крові і у відповідь на гіперкальціємію секретують кальцитонін. Секреція кальцитоніну посилюється, якщо в крові підвищується рівень фосфору.

Кальцитонін входить до складу препарату к а л ь ц и т р и н у , який отримують зі щи­ топодібних залоз свиней. Отримано синтетичний кальцитонін людини (ц и б а к а л ь - цин), атакожлосося (міакальцик).

Фармакокінетика. Кальцитонін має високу активність нри парентеральному (підшкірному та внутрішньовенному) введенні. Міакальцик у 30-40 разів активні­ ший за кальцитонін людини, дія його триваліша.

Показання: деформуюча остеодистрофія (хвороба Педжета), гіперкальціємія, гі­ первітаміноз О, нефрокальцииоз, гіперкальпіурія, гігіериаратироїдизм, переломи кісток, пародонтоз, бронхіальна астма, інтоксикація серцевими глікозидами.

Протипоказання: гінокальціємія, вагітність, період лактації.

Побічна дія: алергічні реакції в ділянках ін’єкцій, приплив крові до обличчя, під­ вищення артеріального тиску.

62.Гіпоглікемічні лікарські засоби. Класифікація гіпоглікемічних засобів. Класифікація

природних інсулінів по терміну дії.

Механізм гіпоглікемічної дії пов’язаний з їх здатністю блокувати АТФ-залежні К+-канали (схема 13.1). Це призводить до деполяризаці: мембран (3-клітин та до відкриття потенціалзалежних Са2+-каналів, збільшення внутрішньоклітинного вмісту Са2~, що активує збільшення вивільнення з (3-клітин інсуліну. При цьому підвищується чутливість р-клітин до глюкози й амінокислот, які стимулюють продукцію інсуліну. Крім того, похідні сульфонілсечовипи спри­ яють збільшенню кількості інсулінчутливих рецепторів на клітинах-мішенях, під­ вищують чутливість клітин жирової, м’язової, печінкової та інших тканин до дії ін­ суліну, підсилюють транспорт глюкози у скелетних м’язах, підвищують активність деяких ферментів печінки, пригнічують розпад жиру

У зв’язку з відносно низькою гіпоглікемічною активністю, наявністю побічних ефектів, можливістю розвитку звикання, похідні сульфонілсечовини застосовують рідко.

Створення препаратів інсуліну відбулося в декілька етапів:

• інсуліни першої генерації - свинячий і коров'ячий (бичачий) інсулін;

• інсуліни другої генерації - монопікові та монокомпонентні інсуліни (50-ті роки XX століття);

• інсуліни третьої генерації - напівсинтетичний і генпоінженернпй інсулін (80-ті роки XX століття); • отримання інсулінових аналогів та інгаляційного інсуліну (кінець XX - по­ чаток XXI століття). Класифікація. Сучасні препарати інсуліну різняться між собою за швидкістю та тривалістю дії. їх можна розділити на такі групи:

1. Препарати інсуліну короткої дії, або прості інсуліни (актрапід М К , хум улін та in.) Зниження рівня глюкози в крові після їх підшкірного введення починається че­ рез 15-30 хв, максимальний ефект спостерігається через 1,5-3 год, триває дія 6-8 год.

Суттєві досягнення в дослідженні молекулярної структури, біологічної активнос­ ті та лікувальних властивостей призвели до модифікації формули людського інсулі­ ну й до розробки аналогів інсуліну короткої дії.

Першийаналог- лізпроінсулін (хумалог) ідентичнийдолюдськогоінсуліну,за винятком позиції лізину і проліну в положеннях 28 і 29 В-ланцюга. Така зміна не вплинула на активність А-ланцюга, але зменшила процеси самоасоціації молекул інсуліну й забезпечила прискорення абсорбції з підшкірного депо. Після ін’єкції по­ чаток дії через 5-15 хв, досягнення піку через 30-90 хв, тривалість дії 3-4 год.

Другий аналог - аспарт (торгова назва - ново-ранід) модифікований шляхом заміни однієї амінокислоти в позиції В-28 (пролін) на аспарагінову кислоту, що зменшує самоагрегапію молекул інсуліну в димери та гексамери й прискорює його всмоктування.

Третій аналог - глю лізин (торгова назва епайдра) практично аналогічний ендо­ генному людському інсуліну й біосинтетичному звичайному людському інсуліну з певними структурними змінами у формулі. Так, у ВЗ-положеині аспарагін заміще­ ний на лізин, а лізин у положенні В29 замінений глютаміновою кислотою. Стиму­ люючи периферичне використання глюкози скелетними м’язами та жировою ткани­ ною, інгібуючи глюконеогенез у печінці, глюлізин (епайдра) покращує глікемічний контроль, інгібує також ліиоліз та протеоліз, прискорює синтез білків, активує ін­ сулінові рецептори і його субстрати, що повністю відповідає впливу на ці елементи звичайного людського інсуліну.

2. Препарати інсуліну подовженої дії: 2.1. Середньої тривалості (початок дії після підшкірного введення через

1,5-2 год, тривалість 8-12 год). Ці препарати ще називають інсуліни- semilente. До цієї групи належать інсуліни на нейтральному протаміні Хаге- дорна:Б-інсулін, Монодар Б, фармасулін HNP. ОскількидоHNP-інсуліну включені інсулін та протамін у рівних, ізофанових, співвідношеннях, їх ще називають ізофановими інсулінами;

2.2. Тривалої дії (иІГгаІепГе) з початком дії через 6-8 год, тривалість г. 20-30 год. Сюди належать препарати інсуліну, то м і с т я т ь у своєму скла* Zn-'': суспензія-інсулін-ультраленте, фармасулін НЬ. Препарати подовже­ ної дії вводять тільки підшкірно або внутрішиьом язово.

3. Комбіновані препарати, ідо містять у своєму складі стандартні суміші препа­ ратів 1 групи з КРН-інсулінами у різних співвідношеннях 1 та 2 груп: ЗО 7 20/80, 10/90тощо- Монодар К ЗО,фармасулін 30/70 тощо.Деякіпрепарат; випускаються у спеціальних шпрпп-тюбиках.

63. Фармакокінетика, фармакодинаміка, показання та протипоказання до застосування інсуліну.

Фармакодинаміка. Дія інсуліну спрямована на обмін вуглеводів, білків, жирів, мі­ нералів. Головне в дії інсуліну - його регулюючий вплив на обмін вуглеводів, зни­ ження вмісту глюкози в крові. Це досягається тим, що інсулін сприяє активному транспорту глюкози та деяких інших гексоз, а також пентоз через клітинні мембра­ ни та їх утилізації печінкою, м’язовою п жировою тканинами. Інсулін стимулює глі­ коліз, індукує синтез ферментів глюкокіназп, фосфофруктокіназн й піруваткінази. стимулює гіентозофосфатний цикл, активуючи глюкозо-6-фосфат-дегідрогеназу. підвищує синтез глікогену, активуючи глікогенсиптетазу, активність якої знижена у хворих на ЦД. З іншого боку, гормон пригнічує глікогеноліз (розкладання гліко­ гену) та глюконеогенез.

Інсуліну належить важлива роль у стимуляції біосинтезу нуклеотидів, підвищен­ ні вмісту 3,5-нуклеотаз, нуклеозидтрпфосфатазн, у тому числі і в ядерній оболонні, де вона регулює транспорт мРНК з ядра до цитоплазми. Інсулін стимулює біосинтез нуклеїнових кислот, білків. Паралельно до підсилення анаболічних процесів інсулін гальмує катаболічні реакції розпаду білкових молекул. Він стимулює також процеси ліпогенезу, утворення гліцерину, введення його до ліпідів. Поряд з синтезом триглі- церидів інсулін активує в жирових клітинах синтез фосфоліпідів (фосфатидилхолі- ну, фосфатидилетаноламіну, фосфатидиліпозиту іі кардіоліпіну), стимулює також біосинтез холестерину, необхідного, подібно до фосфоліпідів і деяких глікопротеї- І І І В , для побудови клітинних мембран.

При недостатнііі кількості інсуліну пригнічується ліпогенез, підвищується лі- поліз, пероксидне окислення ліпідів, у крові й сечі підвищується рівень кетонових тіл. Унаслідок зниженої активності ліпопротеїнліпазн в крові зростає концентрація р-ліпопротеїнів, які мають суттєве значення в розвитку атеросклерозу. Інсулін запо­ бігає втраті організмом рідини та К' з сечею.

Суть молекулярного механізму дії інсуліну на внутрішньоклітинні процеси роз­ крито не повністю. Проте першою ланкою дії інсуліну є зв’язування із специфіч­ ними рецепторами плазматичної мембрани клітин-мішеней, перш за все у печінці, жировій тканині й м’язах.

Інсулін з’єднується з а-субодиницею рецептора (містить основний інсулін- зв’язуючий домен). При цьому стимулюється кіназна активність (3-субодиниці рецептора (тирозинкіназа), вона аутофосфорплюється. Створюється комплекс “інсулін+рецептор”, який шляхом ендоцитозу проникає всередину клітини, де інсу­ лін звільняється і запускаються клітинні механізми дії гормону.

У клітинних механізмах дії інсуліну приймають участь не тільки вторинні посе­ редники: цАМФ, Са2\ комплекс "кальцій - кальмодулін", інозигтрифосфат, діацнл- гліцерол, але й фруктозо-2,6-дифосфат, який називають третім посередником ін­ суліну в його впливі на внутрішньоклітинні біохімічні процеси. Саме зростання під впливом інсуліну рівня фруктозо-2,6-дифосфату сприяє утилізації глюкози з кров:, утворенню з неї жирів.

На кількість рецепторів і здатність їх до зв’язування впливає низка чинників. Зо­ крема, кількість рецепторів зменшена у випадках ожиріння, інсулінонезалежного ІІД типу 2, периферичного гіперінсулінізму

Рецептори інсуліну існують не тільки на плазматичній мембрані, а й у мембран­ них компонентах таких внутрішніх органел, як ядро, ендоплазматична сітка, комп­ лекс Гольджі. Введення інсуліну хворим на ЦД сприяє зниженню рівня глюкози в крові й накопиченню глікогену в тканинах, зменшенню глюкозурії й пов’язаних з нею поліурії, полідипсії.

Внаслідок нормалізації білкового обміну зменшується концентрація в сечі азот­ них сполук, а внаслідок нормалізації жирового обміну з крові й сечі зникають кето­ нові тіла - ацетон, кислоти ацетооцтова і оксимасляна. Припиняється схуднення і зникає надмірне відчуття голоду (булімія). Зростає детокенкаційна функція печін­ ки, підвищується опірність організму інфекціям.

Інтенсивна (базисно-болюсна) інсулінотерапія - це використання двічі на добу інсуліну середньої тривалості дії (для створення базального рівня гормону) та додаткове введення перед сніданком, обідом та вечерею інсуліну короткої дії (імі­ тація болюсної фізіологічної секреції інсуліну у відповідь на прийняття їжі). При цьому типі терапії сам пацієнт підбирає дозу інсуліну на основі вимірювання рівня глікемії за допомогою глюкометра.

Показання: інсулінотерапія абсолютно показана хворим на ЦД типу 1. Її слід по­ чинати утих хворих, у котрих дієта, нормалізація маси тіла, фізична активність і пе- роральпі протидіабетичні препарати не забезпечують необхідного ефекту. Простий інсулін застосовують нрп діабетичній комі, а також при діабеті будь-якого типу, якщо він супроводжується ускладненнями: кетоацидозом, приєднанням інфекції, гангреною, нри хворобах серця, печінки, хірургічних операціях, післяопераційно­ му періоді; для покращення харчування хворих, виснажених тривалою хворобою; у складі поляризуючої суміші нри серцевих захворюваннях.

Протипоказання: захворювання з гіпоглікемією, гепатит, цироз печінки, панкреа­ тит, гломерулонефрит, нирковокам’яна хвороба, виразкова хвороба шлунка і дванад­ цятипалої кишки, декомпенсовані вади серця; для препаратів подовженої дії - кома­ тозні стани, інфекційні захворювання, в період хірургічного лікування хворих на ЦД.

Побічна дія: болючість ін’єкцій, місцеві запальні реакції (інфільтрати), алергічні реакції, виникнення резистентності до препарату, розвиток ліподистрофії.

64. Передозування інсуліну, допомога при гіпоглікемічній комі. Лікарській засіб для лікування гіпоглікемії - глюкагон. Препарати інсуліну пролонгованої дії (актрапід, хумулін, протафан, монотард, інсулін гларгін).

При передозуванні інсуліну може виникнути гіпоглікемія. Симптоми гіпоглікемії: занепокоєння, загальна слабкість, холодний піт, тремтіння кінцівок. Суттєве зни­ ження цукру в крові призводить до порушення функцій мозку, розвитку коми, су­ дом і навіть смерті. Хворі на ЦД для запобігання гіпоглікемії повинні мати нри собі кілька шматочків цукру. Якщо після прийняття цукру симптоми гіпоглікемії не зни­ кають, потрібно терміново струминно внутрішньовенно ввести 20-40 мл 40 % роз­ чину глюкози, підшкірно можна ввести 0.5 мл 0,1 % розчину адреналіну. У випадках значної гіпоглікемії внаслідок дії подовжених препаратів інсулінів хворих з цього стану вивести важче, ніж з гіпоглікемії, викликаної препаратами інсуліну корогкої дії. Наявність у деяких препаратах подовженої дії білка протаміну пояснює досить часті випадки алергічних реакцій. Проте ін’єкції препаратів інсуліну подовженої дії менш болючі, що пов’язано з вищим рН цих препаратів.

Г л ю к а г о н - поліпептидний гормон, який продукується «-клітинами підшлункової залози, містить 29 залишків амінокислот. Сприяє підвищенню рівня глюкози в крові внаслідок стимуляції процесів гліконеогенезу й глікогенолізу в печінці. Глюкагон стимулює мобілізацію жиру і збільшення вмісту вільних жирних кислот у крові; стимулює секрецію деяких гормонів, зокрема інсуліну, соматотропіну, тиротропіну, кортикостероїдів, катехоламінів; знижує чутливість клітин організму до інсуліну, гальмує синтез жирних кислот, збільшує розпад білка; підвищує силу скорочень серця; збільшує автоматизм иадшлуночкових водіїв ритму серця; покращує перед- сердпо-шлуиочкову провідність, не посилюючи при цьому автоматизм шлуночків.

Показання: гіпоглікемічна кома, гостра недостатність серця, порушення ритму серця, передозування р-адреноблокаторів, кардіогеннпй шок.

Препарати інсуліну короткої дії, або прості інсуліни (актрапід М К , хум улін та in.) Зниження рівня глюкози в крові після їх підшкірного введення починається че­ рез 15-30 хв, максимальний ефект спостерігається через 1,5-3 год, триває дія 6-8 год.

Суттєві досягнення в дослідженні молекулярної структури, біологічної активнос­ ті та лікувальних властивостей призвели до модифікації формули людського інсулі­ ну й до розробки аналогів інсуліну короткої дії.

65. Синтетичні протидіабетичні лікарські засоби (похідні сульфонілсечовини - глібенкламід, гліквідон, гліклазид; похідні бігуанідів - метформін; прандіальні регулятори глікемії - репаглінід, натеглінід; інсулінові сенситайзери - піоглітазон, розіглітазон; інгібітори а- глюкозидаз - акарбоза). Класифікація, механізм дії, показання до застосування. Порівняльна характеристика, побічні ефекти.

Синтетичні протидіабетичні препарати приймають всередину для лікування хво­ рих на ЦД типу 2. Патогенез ЦД типу 2 включає дві основних ланки: дефіцит секре­ ції інсуліну й інсулінорезистентність. Виходячи з цього, пероральні цукрознижуючі препарати залежно від їх дії розділяють так:

1. Стимулятори чутливості до інсуліну (інсуліносенситайзери): 1.1. Бігуаніди: буформін (глібутид), метформін (глюкофаж), фенформін. 1.2. Тіазолідиндіони - розиглітазон (авандія), піоглітазон (піоглар).

2. Стимулятори інсулінової секреції (секретагогп). 2.1. Похідні сульфонілсечовипи.

2.1.1. Короткої тривалості дії - гліклазид (діабетон), гліпізид (мінідіаб). гліквідон (глюренорм).

2.1.2. Триволої дії - глібенкламід (мапініл), глімепірпд (амарил). 2.2. Похідні бензойної кислоти - ренаглінід (новонорм).

3. Стимулятори активності гормонів-інкретинів (інкретииоміметики). 3.1. Інгібітори дппептидилпептпдазп-4 (ДПП-4) - ситаглінтин (янувія). 3.2. Агоністи глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1) - екзенатид (баєта).

4. Засоби, що сповільнюють абсорбцію глюкози в кров: 4.1. Інгібітори а-глюкозидази - акарбоза (глюкобаіі).

Метформін зменшує вміст цукру за рахунок погіршення всмоктування глюкози з кишечнику, підвищення чутливості тканин до дії власного інсуліну, сприятливого впливу на ліпідний обмін. Препарат гальмує розвиток атеросклерозу (знижує рівень загального холестерину, ліпопротеїнів низької щільності, тригліцеридів і підвищує рівень ліпопротеїнів високої щільності), стимулює фібринолітичну активність ендо­ телію, знижує гігіерагрегацію тромбоцитів, поліпшує артеріальний кровообіг (схема

13.2). Він є препаратом першого вибору для фармакотерапії іисуліионезалежного цукрового діабету, що супроводжується ожирінням, здатний протистояти розвитку та прогресуванню ускладнень з боку серцево-судинної системи.

Призначається препарат всередину під час або безпосередньо після вживання їжі. Можлива монотерапія або у поєднанні з похідними сульфонілсечовини чи інсуліном. Побічна дія: металічний присмак у роті, диспепсичні явища, шкірні алергічні ре­

акції, порушення абсорбції ціанокобаламіну (за тривалого вживання). Гіпоглікемічні препарати дозують з урахуванням вмісту глюкози в крові іі сечі. Для кожного хворого потрібно підбирати індивідуальну дозу, яка при систематич­ ному вживанні забезпечує стійке зниження вмісту глюкози в крові до нормального рівня. Призначення гіпоглікемічних препаратів необхідно поєднувати з обмеженим

вмістом вуглеводів у продуктах харчування.

66. Гормональні препарати глюкокортикоїдів (кортизон, гідрокортизон, преднізолон, дексаметазон, флудрокортизон). Фармакологічні ефекти, показання, протипоказання до застосування, режим дозування. Порівняльна характеристика. Побічні ефекти глюкокортикоїдів. Поняття про мінералкортикоїдну активність. Фармакологія дезоксикортону (дезоксикортикостерону ацетату). Показання до застосування.