44. Загальна характеристика фібринолітичних засобів (фібринолізин, стрептоліаза, альтеплаза(актилізе). Показання до застосування. Побічна дія.

Фібрпнолітична система крові забезпечує розчинення внутріпіньосудиніпіх. тромбів та відкладень фібрину у тканинах і порожнинах організму.

Підвищення фібринолітичної активності крові спостерігається у хворих на про­ меневу хворобу, з септичними станами, тяжкими ушкодженнями внутрішніх органів. Вважають, що в таких випадках з мікробних тіл та ушкоджених клітин органів виді­ ляються ферменти, які активізують фібриноліз. Підвищенню фібринолітичної актив­ ності крові сприяють також підвищене фізичне навантаження, психічне збудження.

Речовини, які підвищують фібрпнолітичну активність крові, можуть діяти безпо­ середньо на фібрниовпй згусток. До них відносять фібрииолізпн, трипсин, які без­ посередньо лізують тромб, і препарати - стрептоліазу, стреитодеказу, які містять стрентокіназу та інші речовини, що сприяють перетворенню неактивного профібрн- нолізину (плазміногеиу) па активний фібрииолізпн (плазмін).

Однимізнайбільшуживанихфібрпнолітичнихзасобівєстреигокіназа (стрепто- ліаза), якуотримуютьіз(3-гемолітичногострептококагрупиС.

Фармакокінетика. Після введення у вену через 20-30 хв у крові міститься понад 50 % введеної дози. Ймовірно, частина стреитокінази інактпвується антитілами. Ви­ являється в лімфі та інгерстиціальній рідині. Виводиться нирками: за перші 4 год із сечею виводиться понад 10 % дози, протягом доби - 40 %, решта метаболізується і може виводитись у вигляді пептидів та амінокислот.

Діє на ироактиватор фібринолізпну, переводячи його в активний стан, а він спри­ яє перетворенню ирофібринолізину на фібриполізпп. Лізує свіжий тромб (до 3 діб) ззовні і проникає всередину, прискорюючи лізис.

Розчиняють в ізотонічному розчині натрію хлориду чи глюкози з розрахунку 250 000 ОД в 50 мл розчинника. Вводять внутрішньовенно крапельно (ЗО крап/хв). Добова доза становить 500 000-1 000 000 ОД.

Стрентодеказа для ін’єкцій - препаратстреитокіназиподовженоїдії.Стреитокі- иаза, іммобілізована на водорозчинній матриці поліцукристої природи, довгий час циркулює в крові, що забезпечує підвищення фібринолітичної здатності крові про­ тягом 48-72 год. Дія стрсптодеказп подібна до дії стреитокінази.

Перед застосуванням стреитодеказу, яка міститься у флаконі по 1 000 000 ФО (фібрпнолітичних одиниць), розчиняють у 10 мл ізотонічного розчину натрію хло­ риду. Вводять внутрішньовенно струминно, спершу пробну дозу (300 000 ФО), а по­ тім, через годину, якщо немає небажаних реакцій, продовжують введення, доводячи загальну дозу до 3 000 000 ФО.

Альтеплаза (актилізе) - препаратлюдськоготканинногоактиватораплазміноге- ну. Є глікопротеїдом, який безпосередньо активує плазміноген, перетворюючи його на плазмін. При внутрішньовенному введенні препарат неактивний. Активується лише при взаємодії з фібрином, що зумовлює розчинення фібринового згустку. Оскільки вплив препарату на згортання крові є незначним, його застосування, на відміну від інших фібринолітиків, не підвищує ризик розвитку кровотеч.

Показання до застосування стимуляторів фібринолізу: тромбоемболія легеневої артерії, інфаркт міокарда (у перші 12 год), тромбоз судин мозку, тромбофлебіт, опе­ рації на кровоносних судинах та при інших станах із загрозою тромбоутворення.

При застосуванні стимуляторів фібринолізу потрібно визначити час згортання крові, протромбіновпй індекс, концентрацію фібриногену, тромбіповнії час та ін.

Побічна дія: алергічні реакції, озноб, гарячка, головний біль, біль за грудниною, біль у животі. При передозуванні можлива кровотеча. У таких випадках внутріш­ ньовенно крапельно вводять до 100 мл 5 % розчину кислоти амінокапронової.

Разом із відновленням кровопостачання в ішемізованпх ділянках міокарда часто роз­ виваються різні порушення ритму серця, навіть фібриляція шлуночків. Це найбільш не­ безпечне ускладнення фібринолітичної терапії при інфаркті міокарда. Для запобігання і усунення його вводять кардіотропні засоби з урахуванням загального стану хворого.

Протипоказання: кровотечі, відкриті рани, виразкова хвороба шлунка і дванад­ цятипалої кишки, фібриногенопенія, порушення функції печінки, нирок, активний туберкульоз, сепсис, артеріальна гіпертензія, алергія.

Альтеплаза вводиться внутрішньовенно за схемою. Фібринолітичні препарати розчиняють тромби, в тому числі у вінцевих судинах.

45. Класифікація коагулянтів. Фармакокінетика, фармакодинаміка, показання до застосування препаратів коагулянтів (вікасол, кислота амінокапронова, кислота транексамова, апротинін, десмопресин, свіжозаморожена плазма, ептаког-альфа, кріопреципітат, фактор згортання крові VIII, IX, етамзилат).

При кровотечах, зумовлених порушенням цілості кровоносних судин, підвище­ ною проникністю стінки капілярів, недостатньою активністю системи згортання крові, застосовують гемостатичні засоби різноманітного механізму дії. Вони можуть бути звичайними складовими частинами системи згортання крові, антагоністами гепарину і фібринолізину, можуть підвищувати в’язкість крові і зменшувати про­ никність стінки капілярів.

Натуральними антигеморагічними факторами є віт. К, (філохінон) і віт. К0. Ш група похідних 2-метил-1,4-нафтохінопу. В організм філохінон (віт. К,) надходить з рослинною їжею, а віт. К, міститься у тваринних продуктах і синтезується кишковою флорою. Жиророзчинні вітаміни К, і К ,активніші від синтетичного водорозчинного віт. К3 (вікасолу - 2,3-дигідро-2-метил-1,4-иафтохінон-2-сульфонат натрію), який синтезував у 1942 р. О. В. Палладій. За впровадження у медичну практику вікасол', він отримав Державну премію.

Фармакокінетика. Жиророзчинні вітаміни (К, і К,) - нафтохінони абсорбують­ ся в тонкій кишці за наявності жовчі і надходять у лімфу, а водорозчинний (К,) - у кров. У крові вони сполучаються з білками плазми. Із організму вказані вітаміни та їх метаболіти виводяться нирками.

Показання. Віт. К найефективніший у випадках гіпотромбінемії (шлункова, киш­ кова, гемороїдна, гінекологічна, легенева кровотеча, а також із капілярів внаслідок травм і хірургічних операцій, променевих уражень). Його призначають профілак­ тично перед операцією, пологами, при захворюванні печінки, тривалому лікуванні сульфаніламідними препаратами та антибіотиками (пригнічують кишкову флору, яка синтезує віт. К.,).

Кислота амінокапронова - їїантнфібрннолітичнадіяпоєднуєтьсязантпкініно- вою та протиалергічною.

Фармакокінетика. Добре абсорбується після приймання всередину. Максималь­ на концентрація у крові - через 2-3 год. Майже 60 % введеної дози виводиться за добу, а Ііри введенні у вену майже 80 % виводиться за 12 год із сечею у незміненому вигляді.

Фармакодинаміка. Пригнічує активацію профібринолізину і деякою мірою дію фібринолізину, ідо утворився, знижує дію трипсину та урокінази, підвищує адгезив- ні властивості тромбоцитів, зменшує проникність стінки капілярів.

Показання: кровотеча, пов’язана з підвищеним фібринолізом, хвороба Верльгофа, гепатит, ппроз печінки, панкреатит, виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки, сепсис.

Вводять внутрішньовенно крапельно до 100 мл 5 % розчину в ізотонічному роз­ чині натрію хлориду. Повторно можна вводити через 4 год. Всередину призначають по 3-5 г на прийом, до 15 г на добу.

При застосуванні препарату необхідно контролювати фібринолітпчну активність крові та вміст фібриногену.

Побічні дії: запаморочення, диспепсичні явища, катаральне запалення дихальних шляхів. У разі швидкого введення у вену може виникнути артеріальна гіпотензія, брадикардія, екстрасистолія.

Етамзилат також знижує проникність капілярів, але має гемостатичну дію, підви­ щує кількість і фізіологічну активність тромбоцитів. Призначається при кровотечах різного генезу.

Побічна дія: реакції гіперчутливості.

Венопротекторною та венотонізуючою дією володіє препарат детралекс, який міс­ тить біофлавоноїди діосмін та гесперидин. У кишечнику діосміи під впливом мікро­ організмів перетворюється на аглікон діосметин, який абсорбується. Препарат під­ вищує венозний тонус та знижує проникність капілярів, кількість продукції молекул адгезії, пригнічує активацію і адгезію лейкоцитів, зменшує запалення (пригнічує про­ дукцію медіаторів і вільних радикалів кисню). Він містить частинки з малим об’ємом.

Показання: венозна недостатність нижніх кінцівок. Побічна дія: біль в епігастрії, порушення сну, запаморочення, головний біль. Широко призначають плоди кінського каштану, що містять тритерпенові глікози­

ди (сапоніни). Для прийому всередину випускають есцин, ескузан та ін. Препарати з плодів кінського каштану мають венотонізуючий, вепопротекторнпй, проти набря­ ковий, протизапальний ефекти. Призначають всередину, зовнішньо (ренарил-гель). Рідко спостерігаються алергічні реакції.

46.Лікарські засоби, що стимулюють еритропоез (заліза закисного сульфат, феррум-лек, тардиферон, ферковен, ферроплекс, коамід, ціанокобаламін, кислота фолієва, епоетин- бета та епоетин-альфа). Фармакокінетика, фармакодинаміка, показання до застосування, побічна дія.

Засоби цієї групи стимулюють синтез гемоглобіну й утворення еритроцитів, збільшують кількість їх в одиниці об’єму крові.

Кислоту фолієву (віт. В) призначають хворим на мегалобластну анемію. Міс­ титься в листках рослин. Вперше виділена в 1941р., хімічну будову встановлено в 1945 р. Молекулу складають птеридин, параамінобензоіша і глютамінова кислоти.

Фармакокінетика. У разі приймання всередину швидко і повністю абсорбуєть­ ся головним чином у дванадцятипалій кишці. У крові виявляється 92-98 % через 36 год. Майже 87 % міститься в еритроцитах, решта - у плазмі крові. Із крові над­ ходить до печінки, в якій депонується і перетворюється на активні форми. Близько 50 % препарату виводиться нирками, решта - кишками.

Фармакодинаміка. В організмі кислота фолієва перетворюється на тетрагідрофо- лієву (її активну форму), яка бере участь у синтезі пуринових основ, необхідних для утворення РНК і ДНК, метіоніну, який відіграє суттєву роль у кровотворенні. Має ліпотропні властивості, знижуючи вміст жиру в печінці, регулює обмін і вміст холіну в плазмі й печінці.

Показання: мегалобластна анемія (разом з ціанокобаламіном), спру, макроцитар- на анемія аліментарного походження, лейкопенія, хронічний гепатит, хвороба Бот- кіна. Призначають усередину.

Хворим на мегалобластну анемію призначають ціанокобаламін (віт. В,,). Цс кристалічний порошок рубіново-червоного кольору. У природі синтезується синьо- зеленими водоростями, актиноміцетами, бактеріями. В організмі людини і тварин синтезується мікрофлорою кишок. Надходить до організму з продуктами тваринно­ го походження.

Фармакокінетика. У шлунку сполучається з гаетромукопротеїдом (внутрішній фактор Касла), що запобігає поглинанню його мікрофлорою кишок. Комплекс га- стромукопротеїд-ціанокобаламін абсорбується у тонкій кишці незначною мірою. У кров ціанокобаламін надходить у вільному стані із’єднується до 93 %з глобуліном. Із крові надходить у печінку, де перетворюється на активну форму - кобаламід. Не­ значна частина надходить у різні органи. Резерв ціанокобаламіпу і його коферменту в

печінці є достатнім для того, щоб задовольнити потребу в ньому протягом 2-3 років. Виведення вітаміну при парентеральному введенні здійснюється більше ніж на 50 % нирками, а кишками лише на 6-7 %. Після перорального прийому нирками ви­

діляється 1-2 %, тоді як більша частина виявляється у калі. Фармакодинаміка. Стимулює перехід мегалобластного типу кровотворення

в нормобластний, знижує процеси гемолізу. Ерптроиоетпчнпй ефект ціанокоба- ламіну зумовлений впливом на процеси обміну. Він спільно з фолієвою кислотою бере участь у синтезі пуринових і пірпмідинових основ, внаслідок чого посилюється синтез нуклеїнових кислот. Активізує синтез білка метіоніну - донатора метильних груп, необхідних для гемопосзу. Бере участь в обміні жирів, зокрема, в синтезі мієлі­

ну та інших ліпопротеїнів, а також у вуглеводному обміні. Показання: злоякісна мегалобластна анемія (авітаміноз В|2), інші форми анемії,

променева хвороба, трофічні й запальні захворювання центральної і периферичної нервової системи, реконвалесценція після тяжких виснажливих захворювань і травм.

Вводять під шкіру, внутрішньом'язово та внутрішньовенно по 0,1-0,5 мг.

Побічна дія: алергічні реакції, підвищена збудливість, тахікардія, біль у ділянці серця, ліпоїдна інфільтрація печінки.

Протипоказання: еритремія, тромбоемболія, не рекомендується змішувати в од­ ному шприцеві з віт. В, та Ве,оскільки іон кобальту, який міститься у віт. В|2,сприяє руйнуванню інших вітамінів.

Таблеткитадражезаліза закисного сульфатпризначаютьпо0,3-1г3-4разина добу. Застосовують також комбіновані препарати. “ Ф е р р о п л е к с ” призначають по 2-5 драже 3 рази на день. Таблетки “ Т а р д и ф е р о н ” (містять заліза сульфат, фермент мукопротеазу та аскорбінову кислоту) призначають по 1 таблетці 2 рази на добу.

“ С о р б іф е р ” (містить заліза сульфат в поєднанні з аскорбіновою кислотою), з про­ філактичною метою призначають по 1 таблетці 1-2 рази, а хворим на залізодефі пит­ ну анемію - до 4 таблеток на добу. Виражений протианемічний ефект проявляють також препарати, що містять залізо, аскорбінову та фолієву кислоти ( ф е р о ф о л ) . аскорбінову кислоту та інші вітаміни ( ф е н о т е к ) , а також амінокислоту серии ( а к - т и ф е р и н ) . Капсули і таблетки заліза слід ковтати не розжовуючи, пам’ятаючи про їх негативний вплив на зубну емаль.

Для швидкого насичення організму залізом використовують ін’єкційні препара­ ти заліза, зокрема ф е р р у м л е к - внутрішньом’язово (містить триосновне залізо в комплексі з мальтозою) або внутрішньовенно (містить заліза сахарат).

У лікуванні нормобластної та інших анемій використовують також людський ре- комбінантний еритропоетин - комплекс глюкопротеїдів, здатних стимулювати про­ ліферацію та диференціацію еритроцитів. Випускається у вигляді препаратів е п о е - тин альфа (епоген) та епоетин бета (рекормон).

Показання: нормобластна (залізодефіцнтна) анемія різноманітної етіології. Препа­ рати дво- і тривалентного заліза призначають усередину у таблетках, драже або кап­ сулах після їди. їх потрібно запивати розведеною кислотою хлороводневою (10-15 крапель на 0,5 склянки води) чи одночасно приймати по 0.1-0,2 г кислоти аскорбіно­ вої для ліпшого всмоктування та засвоєння. Парентеральне введення препаратів за­ ліза застосовують після резекції шлунка або тонкого кишечнику, при хронічному ен­ тероколіті, неспецифічному виразковому коліті, синдромі порушеного всмоктування.

Протипоказання: виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки, гастрит, ентерит, гемолітична анемія, гемосидероз, гострий нефроз.

47. Лікарські засоби, що впливають на лейкопоез (натрію нуклеїнат, метилурацил, пентоксил, лейкоген, молграмостин, меркаптопурин, метотрексат, тіофосфамід). Механізм дії стимуляторів лейкопоезу. Показання до застосування.

Порушення лейкопоезу, які супроводжуються зменшенням кількості лейкоцитів, можуть виникати внаслідок токсичної дії на кістковий мозок великих доз отруй­ них і лікарських речовин (бензол, арсен, протипухлинні засоби, похідні піразолону та ін.), іонізуючого випромінювання тощо. Лейкопенія може виникнути у випад­ ках підвищеної загибелі лейкоцитів внаслідок впливу антилейкоцитарнпх антитіл, котрі можуть утворюватися під впливом інфекцій, повторного введення деяких лі­ карських засобів (ненаркотичні анальгетики, діакарб, сульфаніламіди, похідні фе- нотіазину, тубазид, стрептоміцин та ін.). Тяжчим є перебіг лейкопенії, яка виникла внаслідок променевих уражень, та аліментарно-дистрофічної.

Н а т р ію н у к л е їн а т - застосовують головним чином як стимулятор лейкопоезу. При внутрішньом’язових ін’єкціях (5-10 мл 2 чи 5 % розчину) може виникати біль

у місці введення, брадикардія, задишка. М е т и л у р а ц и л - активує ферменти клітин, стимулюючи синтез піримідинових

основ, посилює ріст і розмноження клітин, прискорюючи процеси репарації, сти­ мулює лейкопоез, вироблення антитіл, інтерферону, має протизапальні властивості. Підвищує стійкість організму до крововтрати і кисневої недостатності.

Показання: лейкопенія, агранулоцитоз, виразкова хвороба шлунка і дванадцятипа­ лої кишки, повільнозажпваючі рани, опіки, переломи кісток, хронічний панкреатит.

ІІрпзначають усередину по 0,5 г 3-4 рази на день і місцево у 5-10 % мазях.

Аналогічно діє п е н т о к с и л (4-метил-5-оксиметилурацил), який в організмі пере­ творюється на метилурацил.

Призначають усередину по 0,2-0,4 г 3-4 рази на день у тих самих випадках, що й метилурацил. Може викликати диспепсичні явища внаслідок подразної дії, тому його слід приймати після їди.

В останні роки методом генної інженерії створено рекомбінантні людські коло- нієстпмулюючі фактори. Ленограстим (граноцит) - глікоиротеїд, який стимулює лейкопоез та має диференціюючу дію на клітини-попередники нейтрофільного ряду. Введення його в організм веде до наростання числа активних нейтрофілів у периферичній крові.

Показання: профілактика і лікування пригнічення лейкопоезу різної етіології, апластпчна анемія, комплексне лікування хворих на СНІД.

48. Загальна характеристика засобів, що пригнічують лейкопоез. Показання до застосування, лобічна дія. Протипухлинні (протибластомні) лікарські засоби (алкілюючи сполуки: сарколізин, допан, хлорбутин, міелосан; антиметаболіти: метотрексат, меркаптопурин, фторурацил; антрациклінові антибіотики: доксарубіцин; алкалоїди: вінкристин, вінбластин).

Найчастіше викликають пригнічення лейкопоезу протипухлинні засоби (цито­ статики)- меркаптопурин, метотрексат, тіофосфамід

Антагоністом кислоти фолієвої є м е т о т р е к с а т , який має високу протипухлинну активність і широкий спектр дії.

Фармакодинаміка. Метотрексат є структурним аналогом кислоти фолієвої, при­ гнічує активність ферменту фолатредуктази, що перешкоджає перетворенню кисло­ ти фолієвої на тетрагідрофолієву, яка бере участь у метаболізмі й репродукції клі­ тин. Має імунодепресивну дію.

Показання: гострий лейкоз у дітей, хоріонепітеліома матки, рак молочної залози, легень, яєчка, інші злоякісні пухлини у дорослих (у комбінації з іншими протиблас- томними препаратами); застосовують також як імунодепресивний засіб.

Побічна дія: втрата апетиту, блювання, шлунково-кишкова кровотеча (ураження слизової оболонки травного каналу), стоматит, кон’юнктивіт, виразки слизової обо­ лонки порожнини рота, випадіння волосся, зниження статевої функції. Токсичну дію метотрексату можна ліквідувати чи зменшити введенням л е й к о в о р и н у (анти­ дот метотрексату).

Алкалоїдирожевогобарвінку- вінкристин івінбластин - буливиділеніізрос­ лини СагЬагашЬш гобєш. Нову напівсинтетичну похідну вінбластину названо віно- р е л ь б ін о м . Це фазоспецифічні протипухлинні засоби, що діють переважно під час мітозу. Зв’язуючись з тубуліном, вони зупиняють збирання мікротрубочок.

Фармакокінетика. Фармакокінетичні параметри рослинних протипухлинних за­ собів практично не вивчені, що, як і стосовно протипухлинних антибіотиків, можна пояснити складністю їх ідентифікації в біологічних середовищах.

Фармакодинаміка. Цнтостатичний ефект алкалоїдів полягає у вибірковому при­ гніченні транспортної РНК і синтезу ДНК, що зумовлює блокування мітозу на ста­ дії метафази. Таким чином затримується розвиток пухлинної (і нормальної) ткани­ ни, що швидко проліферує.

Цнтостатичний ефект протипухлинних алкалоїдів полягає у пригніченні лейко- поезу, еритроиоезу і тромбоцитогіоезу.

Показання: вінбластин, вінкристин - гемобластози (гематосаркома, мієломна хвороба, гострий лейкоз та іи.); рак молочної залози, невробластома, хоріонепіте- ліома, лімфогрануломатоз (окремо, а також поєднано з іншими протипухлинними засооами); к о л х а м ін : місцево у мазях — рак шкіри, у комбінації з сарколізином — рак стравоходу, високо розташований рак шлунка; п о д о ф іл ін - папіломатоз гортані, папілома сечового міхура.

Побічна дія: дозолімітуюча побічна дія вінкрпстину - нейротоксичність, що про­ являється сенсорною та вегетативною нейропатією. Інша побічна дія вінкристи- ну - синдром гіперсекреції антпдіуретпчного гормону. Пригнічення кровотворення цьому препарату зазвичай не властиве. У вінбластнну і вінорельбіну, навпаки, основним побічним ефектом служить гіпоплазія кісткового мозку; нейротоксичну дію вони викликають рідко, у порівнянні з вінкристпном.