2. Гостре та хронічне отруєння серцевими глікозидами, заходи допомоги та профілактика. Фармакологічна характеристика неглікозидних кардіотонічних засобів (добутамін). Показання до застосування.

Методи терапії синдрому передозування серцевими глікозидами (глікозидної ін­ токсикації) включають: промивання шлунка з активованим вугіллям (іншими еитеро- сорбептамп), атропіну сульфат, краплі Зеленіна - при брадикардії, антиаритмічні, що не знижують атріовентрпкулярну провідність (дифеиін, лідокаїн) - при шлуиочкових арптміях, препарати калію (паиангін, аспаркам, калію хлорид і ін.), донатори сульфгід­ рильних груп (унітіол, ацетилцистеїн та ін.) - для хімічної інактивації, комплексони (ІЧаЕДТА), препарати вітамінів групи В і Е. Додатково метаболітні препарати - рибок­ син, иеотон, питохром С та ін., антитіла до дигоксину, очищені від глобулінів - ЕАВ- фрагменти (дигітод, дигібід та ін), антидпгоксинова сироватка - для хімічної інактива­ ції призначають в інших країнах. Для зниження арнтмогенної дії можливе призначення р-адреноблокаторів, але з урахуванням можливого брадикардитичпого ефекту. Електроімпульсна терапія призначається при неефективності медикаментозного лікування.

Головні неглікозидні кардіотоніки, які є резервними засобами і застосовуються в країнах С Н Д , представлені у класифікації.

Симпатоміметичні лікарські засоби (агоністп р,-адренорецепторів) - добутамін, дофаміп, адреналіну гідрохлорпд, норадреналіпу тартрат.

Д о б у т а м ін - синтетичний р,-адреноміметик, що має два ізомери і переважно стимулює р-адренорецептори за рахунок (+) ізомера. Вплив на а-адренорецептори, що пов’язаний з (-) ізомером, не проявляється, тому що (+) ізомер блокує ці ре­

цептори. Фармакокінетика. Після внутрішньовенного введення ефект добутаміну спосте­

рігається через одну-дві хвилини, максимальна дія - через десять хвилин. Препарат швидко метаболізується катехол-О-метилтрансферазою та глюкуронізується. Пері­ од напіввиведення препарату - біля двох хвилин. Екскретується добутамін голо­ вним чином із сечею у вигляді метаболітів.

Препарат підвищує серцевий викид внаслідок посилення скоротливості міокарда має незначну позитивну хронотронну дію, в середніх терапевтичних дозах не під­ вищує артеріальний тиск, знижує опір судин малого кола кровообігу. Призначають препарат при гострій та важкій хронічній серцевій недостатності, в тому числі гострій фазі інфаркту міокарда, хірургічному втручанні, передозуванні (3-адреноблокаторів Гострий фармакологічний тест із добутаміном призначають при діагностиці ішеміч­ ної хвороби серця. Побічні ефекти - тахікардія, екстрасистолія, підвищення артері­ ального тиску, диспепсичні розлади.

Галогенвмісні лікарські засоби для інгаляційного наркозу підвищують ризик роз­ витку шлуночкових аритмій при введенні добутаміну й інших симпатоміметиків а блокатори р-адренорецепторів послабляють позитивну інотропну дію добутаміну Симпатоміметики, що входять до складу місцевих анестетиків, можуть призвести де виникнення гіпертонічного кризу.

3. Класифікація протиаритмічних лікарських засобів. Фармакологічна характеристика, протиаритмічних засобів.

Лікарські засоби для фармакологічної корекції аритмії серця поділяють на дві групи:

I. Засоби для корекції брадпаритмії:

• м-холіноблокаторн, або група атропіну (атропіну сульфат, настойка красавкп, краплі Зеленіна);

• адреноміметичні засоби (адреналіну гідрохлорид, норадреналіну тартрат, орципреналіну сульфат);

• глюкагон. II. Засоби для корекції тахіаритмії класифікують за Vaugham Williams Е„ 1972,

Singh В. V., 1972, Harrison І). С., 1979. Головними способами терапії при тахіаритмі- ях, екстрасистоліях вважають пригнічення автоматизму, провідності, пролонгацію ефективного рефрактерного періоду.

Клас 1. Мембраностабілізаторп (блокують натрієві канали): • клас 1А: хінідин, новокаїнамід - блокують відкриті натрієві канали, подовжу­

ють потенціал дії, швидкість деполяризації, підвищують ефективний рефрак- терний період і тривалість реполярнзації, знижують автоматизм, уповільню­ ють провідність;

• клас 1В: лідокаїн, тримекаїн, дифенін - блокують інактпвовані натрієві ка­ нали, скорочують потенціал дії, незначно ефективний рефрактерний період, тривалість реполярнзації, не впливають або незначно уповільнюють швид­ кість деполяризації, знижують автоматизм, незначно впливають на провід­ ність;

• клас 1C: етанизин, прогіафенон та ін. - блокують відкриті й інактпвовані нат­ рієві канали більше від інших мембраностабілізуючих засобів, значно упо­ вільнюють швидкість деполяризації, не впливають або незначно впливають на тривалість потенціалу дії та реполяризацію. Клас 2. р -Адреноблокатори (анаприлін, атенолол, метопролол та ін.). Клас 3. Засоои, які пролонгують реполяризацію, підвищують тривалість потенці­ алу дії та ефективний рефрактерний період, знижують автоматизм, уповільнюють провідність, збільшують ефективний рефрактерний період (блокують калієві кана­ ли): аміодарон, соталол Клас 4. Блокатори кальцієвих каналів Ь-типу (верапаміл, дилтіазем) знижують автоматизм, значно понижують проникність, підвищують ефективний рефрактер- ний період в атріовентрикулярному вузлі.

Інші протиаритмічні засоби (серцеві глікозиди наперстянки (дигокснн), препа­ рати калію і магнію (калію хлорид, панангін, аспаркам, ритмокор, магне-В6); мета- болітні препарати (аденозин, рпбоксин, АТФ-лонг); препарати лікарських рослин - рідкий екстракт глоду колючого, настойка кропиви собачої тощо).

4. Порівняльна характеристика, показання до застосування протиаритмічних препаратів (хінідину сульфат, новокаїнамід, аймалін, тримекаїн, дифенін, етацизин, пропафенол (ритмілен), анаприлін, атенолол, метопролол, аміодарон, верапаміл, ділтіазем).

Хінідин - алкалоїд, що міститься у корі хінного дерева, правообертальний ізомер хініну. У медичній практиці застосовують хінідину сульфат.

Фармакокінетика.Хінідину сульфат швидко всмоктується з травного каналу, біодоступність складає 70-80 %, максимальна концентрація препарату в крові до­ сягається через 2-3 години, зв’язок з білками плазми 60-80 %. Хінідин метаболі- зується в печінці, екскретується з сечею (біля 20 % в незміненому вигляді). Період напіввиведепня 6-7 годин. Препарат починає діяти через 1-3 години, максимальна дія через 3-4 години, тривалість дії 6-8 годин.

Фармакодинаміка.Хінідин знижує збудливість, зменшує швидкість проведення імпульсу і скоротливість міокарда, пригнічує ектопічну імпульсацію й автоматизм (більше атріовентрикулярпого, менше синусового вузла), збільшує ефективний рефрактерний період більшою мірою у передсердях, ніж у шлуночках. Хінідин має м-холіноблокуючу (ваголітпчну) дію, пригнічує передачу збудження з блукаючого не­ рва на серце. Впливаючи безпосередньо на гладенькі м’язи, хінідин зменшує тонус пе­ риферичних судин. Препарат також має місцевоподразнювальну дію. Резорбтивпа дія хінідину - пригнічення функції центральної нервової системи (анальгезуючий і жаро­ знижуючий ефекти), підвищення тонусу міометрію, посилення його скоротливості.

Показання:шлуночкові і надшлуночкові порушення ритму, иередсердні пору­ шення ритму (фібриляція передсердь); екстрасистолія, профілактика нападів паро- ксизмальної тахікардії.

Побічна дія:диспепсичні явища, запаморочення, порушення зору, слуху, артері­ альна гіпотензія, серцева недостатність, атріовентрикулярний блок, тромбоцитопе- нічна пурпура, можлива ідіосинкразія до хінідину.

Тримекаїн Дифенін часто призначають при аритмії, іцо виникає при передозуванні серцевих глікозидів. Мексилетин на відміну від лідокаїну є стій­ кою сполукою, ефективною при пероральному застосуванні, добре абсорбується. Застосовують при нілуночковій екстрасистолії. Препарат може викликати нудоту, блювання, гикавку, діарею, атаксію, тремор, ністагм, порушення акомодації, про- аритмогенний вплив.

Засоби підгрупи 1С (етацизин, проиафенон та ін.) більше, ніж інші мембраностабі- л і з а т о р и , б л о к у ю т ь К а +, о с к і л ь к и м а ю т ь н и з ь к у к і н е т и к у з в ’я з у в а н н я . З н и ж у ю т ь з б у д ­ ження в низьких концентраціях. Менліе впливають на реполяризацію і потенціал дії.

А м іо д а р о н , похідна бснзофурану, містить 37 % йоду, синтезований в 1960 році у Бельгії як вазоднлататор, аитиарптмічиі властивості визначені на початку 1970 року. Фармакокінетика. Препарат всмоктується повільно і не повністю (20-50 %), біо-

доступність - 40 %, зв’язок 3 білками плазми - 96 %, в крові визначається в незнач­ нії! концентрації (0,5 мкг/мл). Терапевтичний ефект розвивається повільно, макси­ мальна дія спостерігається через кілька тижнів. Препарат метаболізується в печінці з утворенням активного метаболіту Х-дезетиламінодорону. Препарат екскретується головним чином з фекаліями, повільно, період напіввпведення в середньому 28 днів.

Фармакодинаміка. Аміодарон переважно блокує калієві канали, менше - натріє­ ві й кальцієві, блокує а-р-адрено- та глюкагонові рецептори, суттєво подовжує по­ тенціал дії, ефективний рефрактерний період передсердь, шлуночків, иередсердно- шлуночкового вузла, знижує автоматизм, уповільнює провідність. Антиаритмічний ефект реалізується завдяки зменшенню адренергічного впливу па міокард, а також антитиреоїдній дії. Препарат розширює вінцеві судини, підвищує вінцевий крово­ обіг, дещо знижує загальниіі периферичний судинний опір та діастолічний артері­ альний тиск і тому має антиангінальну дію.

Показання: профілактика і лікування пароксизмальних порушень ритму серця, екс­ трасистолії, профілактика нападів стенокардії, у пацієнтів з порушенням ритму серця. Побічна дія: диспепсія, брадикардія, передсердно-шлуночкова блокада, відкла­ дання ліпофусцину в рогівці, пігментація шкіри, фотодерматит, дисфункція щито­ подібної залози (містить йод, впливає на рецептори тиреоїдних гормонів), артері­

альна гіпотензія, порушення функції печінки, м’язова слабкість.

5. Класифікація та загальна фармакологічна характеристика антиангінальних препаратів. Фармакокінетика та фармакодинаміка нітрогліцерину, ізосорбіду динітрату, ізосорбіду моно нітрату. Їх побічні ефекти.

Для лікування хворих на ІХС застосовують препарати різного механізму дії та хімічних груп. Особливої уваги надають засобам, які поліпшують постачання міо­ карда кров’ю та киснем, зменшують потребу його в кисні, а також регулюють обмін речовин у кардіоміоцитах. Ці препарати мають назву антиангінальних засобів.

Класифікація антиангінальних засобів:

1. Засоби, що знижують потребу міокарда в кисні й поліпшують його кровопоста­ чання:органічні нітрати (нітрогліцерин, сустак, нітронг, ізосорбіду динітрат, ізосор- біду мононітрат та ін.); блокатори кальцієвих каналів або антагоністи кальцію (ніфедипін, верапаміл. амлодипіп, дилтіазем та ін.);

препарати різних хімічних груп (аміодарон, молсидомін та ін.).

2. Засоби, що знижують потребу міокарда в кисні:

р-адреноблокатори (анаприлін, атенолол, метопролол, талінолол та ін.);

брадикардитичні засоби (івабрадин). III. Засоби, які підвищують постачання міокарда киснем

• вінцєворозширювальні засоби міотрогіної дії (папаверину гідрохлорид, дрота- верин (но-шпа), пентоксифіліи та ін.);

• засоби рефлекторної дії, що усувають спазм вінцевих артерій (валідол);

• антиагреганти (кислота ацетилсаліцилова, дипіридамол, клопідогрель та ін.). IV. Засоби, що підвищують стійкість міокарда до гіпоксії та ішемії: • енергозабезпечувальні засоби (триметазидин, неотон, кислота глутамінова, мілдронат та ін.); • електронакцептори (кислота аскорбінова, рибофлавін, убіхінон та ін.); • антиоксиданти (токоферолу ацетат, тіотриазолін, есенціале, кверцетин та ін.): • анаболічні засоби: стероїдні (ретаболіл, неробол) і нестероїдні (калію оротат, рибоксин та ін.).

Нітрогліцерин швидко і повністю абсорбується з поверхні слизових оболонок і через шкіру. При прийомі всередину біодоступність складає не більше десяти відсотків порівняно з нітрогліцерином, який вводять сублінгвально (ефект первинного проходження через печінку). При сублінгвальному, букально- му, внутрішньовенному введенні виключається пресистемний метаболізм і препа­ рат безпосередньо надходить у системний кровообіг. При сублінгвальному прийомі біодоступність складає практично 100 %, максимальна концентрація в плазмі крові відзначена через п’ять хвилин. З білками плазми крові зв’язується до 60 % нітроглі­ церину. Препарат швидко метаболізується в організмі. Метаболізм нітрогліцерину здійснюється переважно в печінці. Нітрогліцерин екскретується з сечею у вигляді метаоолітів. Загальний кліренс складає 25-30 л/хв, період напіввиведення при суб­

лінгвальному прийомі 4-5 хвилин, при внутрішньовенному введенні 1-3 хвилини. При введенні під язик препарат починає діяти через 1-2 хвилини.

Фармакодинаміка. Механізм дії нітрогліцерину (рис. 4.1) зумовлений взаємоді­ єю із сульфгідрильними групами ендогенних нітратних рецепторів, утворенням ні- трозотіолів, що вивільнюють спочатку N0.,, який перетворюється па N0. Останній активує гуанілатциклазу, накопичує цГМФ, зменшує вміст Са2’, можливий фер ментативний шлях утворення N 0. Внаслідок цього стимулюється гуанілатзалежна протеїнкіназа, що веде до змін фосфорилювання протеїнів у клітинах гладеньких мязів, дефосфорилювання легких ланцюжків міозину та пониження контрактиль- ності. Нітрогліцерин також стимулює утворення судинорозширювальних проста- циклінів у стінці судин. Крім того, нітрогліцерин рефлекторно стимулює виділення катехоламінів, які підвищують активність адренорецепторів ЦНС, що сприяє збіль­ шенню потоку гальмівних імпульсів до судинорухового центру (клофеліноподібний механізм). Нітрогліцерин знижує тонус переважно венозних судин міокарда, мозку, внутрішніх органів, сітківки, бронхів тощо, а також тонус системних артерій. Пре­ парат знижує артеріальний тиск, розширює вінцеві судини, а також зменшує після- і переднавантаження на серце. При цьому зменшується об’єм циркулюючої крові (ОЦК), кінцевий діастолічний тиск, поліпшується кровопостачання субендокарді- альних шарів міокарда, зменшується робота серця і потреба його в кисні, нормалізу­ ється обмін речовин (особливо енергетичний) у міокарді й судинах. Препарат роз­ слаблює гладенькі м’язи внутрішніх органів та бронхів.

Показання: таблетки під’язикові, капсули нітрогліцерину і спрей застосовують для зняття нападу стенокардії. Таблетки, капсули пролонгованої дії, пластини з ніт­ рогліцерином, пластирі (транспортні трансдермальні системи) показані для попе­ редження нападів. Призначають у водних розчинах внутрішньосудпнно крапельно

при інфаркті міокарда (за умови моніторингу дії), гострій серцевій недостатності. Препарат сприяє зменшенню зон інфаркту внаслідок зниження лівошлуночкового тиску, усуненню застою в легенях при недостатності серця.

Побічна дія: запаморочення, головний біль, гіперемія шкіри, відчуття жару, зни­ ження артеріального тиску, рідко - ортостатичнпй колапс, ціаноз, відчуття сухості в ротовій порожнині, нудота, блювання, біль у животі, контактний дерматит, загаль­ на слабкість, гіпотермія, нечіткість зору, метгемоглобінемія. Рідко спостерігається ексфоліативний дерматит, блідість, підвищене потовиділення, посилення нападів стенокардії. Головний біль можна зменшити поєднаним застосуванням 1 % розчину нітрогліцерину з 3 % спиртовим розчином ментолу (1: 9), кислотою ацетилсаліцило­ вою або шляхом зниження дози, а метгемоглобінемію - введенням метиленового си­ нього, аскорбінової кислоти, оксигенотерапією, гемодіалізом та переливанням крові.

Форми нітрогліцерину подовженої дії застосовують для профілактики нападів стенокардії. До них відносять сустак, який виготовляють методом мікрокапсулю- вання шляхом адсорбції нітрогліцерину на сорбентах. Частина таблетки швидко аб­ сорбується, ефект розвивається через 10-15 хв і триває 4-6 год. Нітромак - мікро- капсульований препарат, що містить 2,5 і 5,4 мг нітрогліцерину в капсулі. Нітропг має тривалу (до 8 годин) дію. Нітродерм є трансдермальною системою і забезпечує подовжену дію нітрогліцерину (близько 24 год).

Найбільш поширеними нітратами тривалої дії є із о - сорбіду динітрат (нітросорбід, ізокет, кардікет) таізосорбіду мононітрат (моно- нітросид, олікард).

Початок ефекту нітросорбіду проявляється через ЗО хв, максимальний ефект роз­ вивається протягом першої години, триває 3-5 год. Один із метаболітів нітросорбі­ ду - ізосорбід-5-мононітрат - має високий ступінь активності. Ізосорбіду мононі­ трат повністю абсорбується, незалежно від рН, біодоступність його становить 100 %. Препарат не біотрансформується в печінці. Ефект настає через 30-45 хв, триває 8-12 год. Обидва препарати в таблетках (звичайних та пролонгованої дії) застосо­ вують для профілактики нападів стенокардії, а також для лікування недостатнос­ ті серця. Існують таблетки ізосорбіду динітрату для під’язикового призначення та аерозоль для купірування нападу стенокардії, розчин в ампулах, який призначають у випадках інфаркту міокарда та гострої серцевої недостатності, а також трансдер- мальна терапевтична система у вигляді пластирів для профілактики нападів стено­ кардії.

При тривалому застосуванні органічних нітратів (понад два тижні) може розви­ нутися толерантність до всіх нітратів. Це зумовлено дефіцитом сульфгідрильних груп, рефлекторним підвищенням активності ренін-ангіотензинової системи, нако­ пиченням вільних радикалів, змінами активності ферментів, які беруть участь у пе­ ретворенні нітратів, а також пониженням активності гуанілатциклази, збільшенням об’єму циркулюючої крові, порушенням відновлюваності нітратів внаслідок висна­ ження ресурсів відновленого глутатіону. Нітрати доцільно призначати з донаторами сульфгідрильних груп, антиоксидантами, проводити переривчасті курси призначен­ ня, а також комбінувати з [3-адреноблокаторамн, молендоміном, інгібіторами АПФ іншими лікарськими засобами.