Теорії наркозів

З часів відкриття наркозу робилися спроби пояснити наркотичну дію різноманітних анестетичних засобів. Механізм виникнення наркотичного стану пояснюють фізико-хімічними або фізіологічними явищами. У хро­нологічному порядку основні теорії можуть бути викладені у такому виг­ляді: 1) коагуляційна теорія Клода Бернара (1875); 2) ліпоїдна теорія Мейера й Овертона (1899—1901);

3) теорія пригнічення «нервових клітин» Ферворна (1912); 4) адсорб­ційна теорія (суміжної напруги) Трау-бе (1904—1913), підтримана Васбургом (1914—1918); 5) теорія водяних мікрокристалів Полінга (1961).

Останніми роками особливого по­ширення набула мембранна теорія ме­ханізму дії загальних анестетичних засобів на субклітинному молекуляр­ному рівні. Вона пояснює розвиток наркозу впливом їх на механізми по­ляризації та деполяризації клітинних мембран.

Анестетичні засоби, розчиняючись у клітинній мембрані, погіршують її проникність для іонів натрію, пору­шують генерацію збудження і знижу­ють потенціал дії.

На початку 50-х років було вста­новлено роль ретикулярної формації у підтриманні процесів неспання. Було висловлено припущення, що причина знепритомлення полягає у первинній блокуючій дії наркотич­ної речовини на ретикулярну фор­мацію з подальшою деаферентацією кори великого мозку внаслідок усу­нення висхідних активізуючих впливів. Проте дослідженнями ос­танніх років доведено, що блок про­ведення на ретикулярному рівні не є пусковим механізмом у розвитку будь-якого наркозу. Він характерний тільки для наркозу барбітуратами та пропанідидом. Ефір, циклопропан, впливаючи на кору великого мозку, майже не діють на ретикулярну фор­мацію, кетамін найбільше впливає на лімбічні системи мозку, збуджу­ючи їх.

З огляду на сказане можна зробити висновок про неможливість побудови унітарної теорії наркозу не тільки на системному, але навіть на клітинному і молекулярному рівнях. Сьогодні важ­ко виділити якісь універсальні нейро­фізіологічні механізми наркозу. Ма­буть, правильно вважати, що для кож­ної наркотичної речовини характерні своя специфіка і послідовність дії.

Види наркозу 1) інгаляцийні 2)неінгаляційні

38.Принципи класифікації лікарських засобів для інгаляційного наркозу (галотан, ізофлуран, севофлуран, дінітрогену оксид, ксенон). Порівняльна характеристика препаратів, побічна дія. Комбіноване застосування засобів для наркозу з препаратами інших фармакологічних груп.

Викликати стан загальної анестезії можна вдиханням засобів для наркозу - летких рідин, які легко переходять у пароподібний стан, а також інгаляцією газоподібних речовин. Використання засобів для наркозу дає змогу' створювати у вдпхуваному повітрі потрібну регульовану їх концентрацію. Потрапляючи в альвеоли, анестетич- на речовина проникає у кров і одночасно виділяється через легені. Швидкість на­ стання наркозу і виведення з нього залежить від розчинності анестетичної речовини в крові, а також від рівня апаратури.

Чим менший коефіцієнт розподілу кров/газ, тим швидше настає стан наркозу (діа- зоту оксид, ізофлуран, фторотан), і навпаки (ефір для наркозу). Із крові анестетична речовина надходить у тканини відповідно до коефіцієнта кров/тканина

Примітка. МАК - мінімальна альвеолярна концентрація засобу для інгаляційного нар­ козу (визначається кількістю препарату у вднхуваному повітрі), при якій у половині випад­ ків втрачається больова чутливість на розріз шкіри.

Сьогодні жоден із використовуваних засобів для інгаляційного наркозу не є “іде­ альним”.

Вважають, що засоби для наркозу повинні мати приємний запах, не ушкоджу­

вати клітинні структури, не порушувати гомеостаз, ие викликати ускладнень, мати

достатню розчинність у крові і тканинах, забезпечувати швидке введення в наркоз

і пробудження, тобто викликати легко керований наркоз достатньої глибини і три­ валості.

Ефір для наркозу (діетиловий ефір) - летка, із своєрідним специфічним запахом, пекуча на смак, легкозаймиста рідина з температурою кипіння 34-35 °С; 1мл рідко­ го ефіру під час випаровування утворює 230 мл пари.

Фармакокінетика. Позитивною якістю ефіру для наркозу є велика широта тера­ певтичної (наркотичної) дії (від 0,4 до 2 г/л у крові), швидке виведення з організ­ му при достатній вентиляції легень і пов’язане з цим порівняно просте керування глибиною наркозу. В організмі розподіляється нерівномірно, більше - у тканинах мозку. Не піддається біотрансформації: 90 % виділяється в незміненому вигляді ле­ генями, решта - через нирки, шкіру, травний канал. Подача об’ємної частки 2-3 % парів ефіру для наркозу в періоді підтримання викликає анальгезію, 3-4 % - по­

верхневий наркоз, 5-6 % - виражений (глибокий) наркоз (ІІІ2-Ш 3). При цьому для хірургічного наркозу потрібно мати вміст ефіру в крові 1100-1300' мг/л.

Фармакодинаміка. Препарат проявляє виражену анальгезуючу дію, яка зберіга­ ється і в післянаркозному періоді. Це пов’язано з депресією міжнейронної передачізбудження в аферентних шляхах та зниженням функціональної активності кори го­ ловного мозку. Під впливом ефіру для наркозу артеріальний тиск змінюється мало, частота скорочень серця зростає. У стадії глибокого наркозу нригнічувальна дія на міокард компенсується посиленням продукції адреналіну і норадреналіну, про­ те чутливість серця до катехоламінів не змінюється. Ефір не має різкого ушкоджу­ вального впливу на паренхіматозні органи, сприяє розслабленню скелетних м язів, а також підсилює та пролонгує депрпмуючнй вплив на нервово-м’язову передачу нервових імпульсів курареподібних засобів.

Побічна дія. Недоліком ефіру для наркозу є неприємне для хворого і тривале (15- 20 хв) введення в наркоз з вираженим збудженням. Останнє зумовлено підвищен­ ням активності підкоркових утворень (в основному середнього мозку). Це пов’язано головним чином з пригніченням кори головного мозку та виключенням суборди- наційних механізмів, що контролюють стан нижчерозташованих центрів. Подраз­ нювальна дія ефіру для наркозу на слизові оболонки може викликати блювання, а в післянаркозний період - сприяти виникненню бронхопневмонії. Ефір пригнічує функцію нирок (протеїнурія). Може спостерігатися ацидоз, кетонемія. Для попе­ редження рефлекторного (з верхніх дихальних шляхів) зниження частоти дихання та ритму серцевих скорочень до апное та зупинки серцевої діяльності використову­ ється попереднє введення атропіну сульфату. Вибухонебезпечний.

Галотан (фторотан - 1,1,1-трифтор-2-хлор-2-брометан) - летка прозора без­ барвна рідина зі специфічним запахом, солодка на смак. Температура кипіння 50 °С. Фторотан і суміш його парів з повітрям, киснем, діазоту оксидом, ефіром для наркозу (до 13 %) не займаються і не вибухають.

Фармакокінетика. Фторотан активніший за ефір для наркозу в 4 рази, за діазоту оксид - у 50 разів. Після вдихання об’ємної частки 2-3 % фторотану через 1-3 хв хворий втрачає свідомість, а через 3-5 хв настає глибокий наркоз. Наркотична ши­ рота препарату аналогічна ефіру для наркозу.

Пробудження - через 5-15 хв. Післянаркозна депресія продовжується 30-60 хв. Близько 60-80 % фторотапу виводиться через легені в незміненому вигляді протя­ гом 24 год, 15 % затримується в організмі, насамперед у печінці, де відбувається його дехлорування і дебромування.

Фармакодинаміка. Фторотан не подразнює дихальних шляхів, гальмує секрецію бронхіальних залоз і розширює бронхи, пригнічує гортанний і ковтальний рефлекси, розслаблює жувальну мускулатуру, пригнічує салівацію. При поглибленні наркозу зменшується об’єм вдиху, що компенсується (у початковій стадії) прискоренням ди­ хання. Загальна анестезія супроводжується задовільним м’язовим розслабленням (у меншій мірі, ніж при застосуванні ефіру). Крім цього, препарат потенціює міопа- ралітичну дію антидеполяризуючих міорелаксантів. Також характерними для фто­

ротану, на відміну від діетилового ефіру, є слабка анальгетична активність. Побічна дія. Фторотан пригнічує функцію серцево-судинної системи. Кардіоде- пресивиа дія проявляється негативним впливом на міокард і зменшенням хвилин­ ного об’єму крові (серцевого викиду). Внаслідок підвищення тонусу блукаючого

нерва сповільнюються передсердно-шлуночкова провідність і пульс. Знижується тонус симпатичного і підвищується тонус парасимпатичного відділу нервової системи. Депресія симпатичного судинорухового центру, зниження хвилинного об’єму крові, блокада автономних вузлів і зменшення периферичного судинно­ го опору є причинами артеріальної гіпотензії - одного з тяжких ускладнень нар­ козу фторотаном. Для корекції артеріального тиску використовуються синтетич­ ні с^-адреноміметики, зокрема мезатон. Циркуляторна гіпоксія, яка виникає при цьому, посилюється гіперадреналінеміею і підвищенням чутливості серця до кате- холамінів. Поряд з ним відбувається пригнічення дихального центру і зменшення вентиляції легень, у результаті - поглиблення гіпоксії мозку. На фоні цпркуляторної і гіпоксичиої гіпоксії пряма дія фторотану на клітини кори великого мозку супро­ воджується зниженням їх енергообміну, що призводить до виснаження їх функціо­ нальної активності.

Фторотан метаболізується в печінці з утворенням 3-фторхлоретаиу і днфтор- хлоретилену, з якими пов’язана його гепатотоксична дія. Частота фторотанового гепатиту становить 1 : 2500 - 1 : 10 000, причому фторотанового гепатоцелюляр- ного некрозу - у 30-50 % хворих, що проявляється через 5-20 днів після наркозу. Серед найімовірніших механізмів гепатотоксичності фторотану слід назвати два. По-перше, ушкодження гснатоцптів виникає внаслідок ковалентного зв'язування реактивних проміжних продуктів біотрансформації фторотану з молекулами ліпо- протеїнів і білками, що змінює їх третинну структуру і функціональну цілісність. По-друге, порушення кровотоку печінки внаслідок прямої ушкоджувальної дії пре­ парату і особливо його метаболітів на ендотелій судин. Геиатотоксичну дію фто- ротапу поглиблює гіпоксія.

Нефротоксичний ефект може виявлятися тимчасовою олігурією, що пов’язано із зменшенням кровотоку нирок. Фторотан сприяє розслабленню міометрію, легко проникає крізь плацентарний бар’єр. Може використовуватися в комплексі з ефі­ ром для наркозу (азеотропна суміш), діазоту оксидом, наркотичними анальгети­ ками, щоб забезпечити умови для проведення операції.

До рідких галогенізоваипх летких засобів для наркозу, які за багатьма параметра­ ми фармакодпнаміки і фармакокінетики схожі з фторотаном, належить також ізо- флуран. Він менш токсичний, особливо якщо виникає потреба повторного наркозу. Ізофлуран менше, ніж інші галоїдовмісні засоби, сенсибілізує міокард до катехола- мінів.

Серед нових фторвміснпх сполук до найдосконаліших препаратів відноситься севофлуран (севоран). Він викликає швидкий розвиток наркозу, характеризується легкою керованістю ефекту і відповідно швидким виходом з наркозу. Крім того, се­ вофлуран не подразнює слизові оболонки дихальних шляхів, чинить незначну дію на функцію внутрішніх органів, серцево-судинну систему, в тому числі і мозковий кровообіг, а також дихання. Хімічно препарат є стабільним, має приємний запах, по­ жежо- та вибухобезпечний. Використовується в клінічній та амбулаторній практиці.

Діазотуоксид(М20;закисазоту- застар.)- газбезкольоруізапаху,солодкуватий на смак, не горить, але підтримує горіння.

Фармакокінетика. В організмі не змінюється, ніяких снолук з гемоглобіном не утворює, не розкладається, швидко (через 2-5 хв після надходження) в незмінено- му вигляді виділяється через легені. Основним недоліком цього засобу є його низь­ ка наркотична активність. При концентрації об’ємна частка 30-40 % у вдихуваній суміші викликає анальгезію. 60-80 % - втрату свідомості. Подальше збільшення концентрації супроводжується гіпоксією. Наркоз не досягає достатньої глибини. В кращому випадку ефект досягає початкового рівня стадії хірургічного наркозу. У зв’язку з цим діазоту оксид зазвичай поєднують з іншими, активнішими препара­ тами (наприклад, з фторотаном). Зупинка інгаляції препарату приводить до швид­ кого пробудження без явищ післядії.

Фармакодинаміка. Діазоту оксид є найбезпечнішим засобом для наркозу. Ного вплив на систему кровообіг}', дихальну систему, печінку і нирки незначний. Функцію симна- тико-адреналової системи стимулює незначно. Препарат не проявляє подразнюючих властивостей. Релаксація скелетної мускулатури недостатня. Для отримання необхід­ ної релаксації скелетної мускулатури діазоту оксид комбінують з курареподібними за­ собами. Характерною ознакою є наявність виражених анальгетичних властивостей.

У разі тривалого наркозу може підвищитись рівень вуглецю діоксиду, внаслідок чого розвивається гіпоксія, особливо якщо під час наркозу було введено міорелак- санти. У випадках тривалого використання діазоту оксиду (2-4 дні) виникає при­ гнічення функції кісткового мозку і зменшується кількість лейкоцитів. Тому не слід використовувати його для анальгезії тривалий час.

Застосовують діазоту оксид не тільки для інгаляційного наркозу при хірургічних втручаннях, але й при інфаркті міокарда та інших станах, що супроводжуються ін­ тенсивним болем. Як правило, препарат застосовують як компонент комбінованого знеболювання. Препарат не горить, однак підтримує горіння.

39. Принципи класифікації лікарських засобів для неінгаляційного наркозу (пропофол, тіопентал- натрій, гексобарбітал, кетамін, натрію оксибутират). Порівняльна характеристика пре- паратів. Поняття про премедикацію, вступний, базисний, комбінований наркоз.

Класифікація. Препарати для неінгаляційного (внутрішньовенного) наркозу за тривалістю діпї ісля одноразово введеної дози поділяють на засоби:

а) короткочасної дії (до 10-15 хв) - кетаміну гідрохлорид, пропанідпд, пропофол; б)середньої тривалості (20-50 хв) - тіопентал-натрій, гексенал; в) тривалої дії (60 хв і більше) - натрію оксибутират.

Кетаміну гідрохлорид (каліпсол) - препарат феніллідинового ряду.

Фармакокінетика.При внутрішньовенному введенні (2-3 мг/'кг) ефект настає через 20-60 с. і триває 5-10 хв, а при впутрішиьом’язовому - через 2-6 хв і триває 15-30 хв. Для підтримання анестезії вводять 1/2-1/4 початкової дози. Біотранс-

формація препарату відбувається в печінці. Виводиться з організму нирками (91- 96 %) у вигляді чотирьох малоактивних метаболітів уже в першу добу. Т, близько 2 год.

Механізм основних клінічних проявдіівї кетаміну такий: 1. Анальгезуюча діякетаміну визначається властивостями його як агоніста

(і-опіатних рецепторів утворень таламуса, агоніста к-опіатних рецепторів спинного мозку, агоніста рецепторів серотоніну переважно центральної сірої речовини середнього мозку, таламуса і кори великого мозку.

2. Гіпногенна дія,що викликає розвиток наркотичного сну і післянаркозної ам­ незії, зумовлена холіноблокуючими властивостями на різних рівнях нервової системи: ГАМК-міметичні ефекти переважно на рівнях стовбурових струк­ тур мозку, властивості антагоністів - рецепторів збуджуючих амінокислот - М-метил-Б-аспартату і глютамату.

3. Збудження системи кровообіг-у викликається переважно центральними не­ прямими і периферичними а-адреноміметичними властивостями.

4. Психотоміметична дізяумовлена здатністю кетаміну активізувати нігрострі- арну, мезолімбічну і мезокортикальну дофамінергічні системи мозку, виявляти властивості агоніста ст-опіатних і серотопінових рецепторів переважно

структур лімбічиої системи і кори великого мозку. Показання:короткочасні операції, що не потребують релаксації м’язів. (При опе­

раціях тривалістю помад 10-15 хв слід застосовувати м'язові релаксанти; під час тривалих операцій потрібно комбінувати з іншими засобами для наркозу).

Побічну дію кетаміну можна зменшити введенням бензодіазепіновпх тран­ квілізаторів, барбітуратів, невролептиків і агоніста пресинаптичипх гальмівних а,- адренорецепторів - клофеліну.

Пропофол (диприван, рекофол) - 2,6-диізопропілфенол, викликає стан наркозу через ЗО с після внутрішньовенного введення.

Фармакокінетика.Рівномірно розподіляється у тканинах організму. Біотранс- формується переважно печінкою з утворенням неактивних сполук. Виводиться пе­ реважно нирками.

Побічна дія:брадикардія, помірна артеріальна гіпотензія, короткочасне апное, при­ гнічення мозкового кровообігу, алергічні реакції та подразнення в місці введення.

Тіопентал-натрій є похідним барбітурової кислоти, що має чітку наркозну дію із слабкою анальгезією, натрієва сіль розчинна у воді, але розчин через 2-4 год гідро­ лізується, тому його готують безпосередньо перед введенням хворому.

Фармакокінетика. Швидке настання наркозу зумовлюється високою ліпідотроп- ністю барбітуратів і здатністю легко проникати крізь гематоеннефалічнпй бар’єр. Короткочасність наркотичної дії тіопенталу-натрію (20-40 хв) зумовлена швидким руйнуванням його у печінці. Біотрансформація барбітуратів здійснюється з утво­ ренням оксп-, кето- і карбокспбарбітуровпх сполук, а також деалкілуванням або руйнуванням барбітурового кільця. Повільне вивільнення із ліпідовміспих тканин депонованих барбітуратів у плазму крові є причиною тривалої сонливості після ви­ ходу із стану наркозу.

Для тіопентал-натрію властива певна місцевоподразнююча дія. Використовують його для введення в наркоз або при короткочасових хірургічних втручаннях.

Натрію оксибутират - у-оксимасляної кислоти (ГОМК) натрієва сіль. Є синте­ тичним аналогом природного метаболіту, виявленого у тканинах мозку.

Фармакокінетика. Активність натрію оксибутпрату як засобу для наркозу є не­ достатньою, тому його вводять у великих дозах. Легко проникає через гематоен- цефалічний бар’єр, малотоксичний, може знижувати рівень АТ. На паренхіматозні органи пе впливає. Інколи спричинює гіиокаліємію. Виявляє також гіпотермічну, протисудомну дію, підвищує стійкість до йонізуючого випромінювання, голоду, гі­ пербаричного кисню. Утилізується в організмі як метаболічний субстрат, 98 % виді­ ляється через легені у вигляді вуглекислого газу.

Побічна дія: можливе блювання, іноді розвивається гіпокаліємія. При передозу­ ванні може спостерігатися пригнічення дихального центру.

Використовується препарат для ввідного та базисного наркозу, для знеболювання пологів, при гіпоксичному ураженні головного мозку (в т.ч. набряк), як протишоко­ вий засіб, з метою отримання заспокійливого та снодійного ефектів.

40. Фармакологія і токсикологія спирту етилового, використання в клінічній практиці. Гостре та хронічне отруєння алкоголем, заходи допомоги. Принцип лікування алкоголізму (лідевін). Механізм дії тетураму (дисульфірам).

Спирт етиловий, або етанол (С.;Н-ОН), - речовина, що має загальний нригнічу- вальний вплив на центральну нервову систему (нагадує ефект засобів для наркозу).

При місцевому застосуванні йому властиві бактерицидний, в'яжучий, подразню­ ючий, дубильний, припікаючий, анестезуючий та анальгезуюечфиейкти. Механізм виникнення цих ефектів малоспецифічний і в основному зумовлений згортанням білків і дегідратацією тканин. Проявами в’яжучої, дубильної дії є зниження чутливості шкіри, больового відчуття, свербіння, потовиділення, що використовується при лі­ куванні опіків, для профілактики пролежнів.

В наслідок подразнювальної дії можна використовувати його 20-40 % водні розчини у вигляді “зігріваючих" компресів, розтирань тощо.

Резорбтпвна дія спирту етилового реалізується при пероральному і внутрішньо­ венному введенні. У невеликих кількостях per os він підвищує апетит і використо­ вується з даною метою у вигляді 8-12 % розчинів. Внаслідок його високої калорій­ ності (100 г - 700 ккал) може застосовуватися для парентерального годування при кахексії (50-70 г на добу) Однак пі калорії не мають поживної цінності, і тому він не служить пластичним матеріалом для формування тканин. Спирт етиловий є антидо- том при отруєнні метиловим спиртом, етиленгліколем (ЗО % розчин 50-100 мл все­ редину, кожні 2 год по 50 мл і 5 % розчин внутрішньовенно краплинно 100-400 мл

до 1мл/кг/добу). У фармації спирт етиловий як екстрагент, розчинник і консервант застосовують

для приготування настоянок, екстрактів тощо. При застосуванні всередину спирт етиловий швидко абсор­ бується вже слизовою оболонкою порожнини рота. Близько 20 % абсорбується у шлунку, 80 % у тонкій кишці. Через 5 хв після застосування всередину спирт ети­ ловий можна виявити у плазмі крові. У концентрації 10-20 % абсорбується краще, ніж 30-40 % (внаслідок дубильної дії та місцевого звуження судин). Теплі роз­ чини і розчини, що містять СО„ також абсорбуються краще. Знижують абсорбцію снирту високі концентрації алкоголю, цукру, дубильні речовини, жир, вуглеводи. При пероральному прийомі рівних доз концентрація спирту в крові жінок істотно вища, ніж у чоловіків, оскільки у чоловіків є шлункова фракція алкогольдегідро- генази і деяка частина спирту метаболізується вже у шлунку.

.Резорбтпвпа дія алкоголю передусім поширюється на цен­ тральну нервову систему, потім на серцево-судинну, дихальну, травну, впливає на діурез, обмін речовин.

Лікування при гострому отруєнні. Запобігання подальшого всмоктування: ви­ кликання блювання, промивання шлунка (алкоголь може виділятись слизовою обо­ лонкою шлунка). Внаслідок того, що при високих концентраціях алкоголю відзнача­ ється зниження моторики шлунка, його промивання проводять і через 24 год після останнього прийому спирту. Потім проводять заходи, спрямовані на прискорення

метаболізму і виведення алкоголю та його метаболітів: введення сорбентів, сольо­

вих послаблюючих. Специфічним засобом, який прискорює біотрансфоочашю ал­

коголю удвічі, єфруетоза (внутрішньовенно 10 %розчин або 120 г перорально) Д ія усунення метаболічного ацидозу внутрішньовенно крапельно вводять 4 % розчин натрію гідрокарбонату; при гіпоглікемії - розчин глюкози з інсулГм Важшшич

Д°МПр>ИШТ0ксикаш1 алкоголем є вітамінізація (вітаміни С, Е, групи В) Також роводять заходи для стимуляції дихання, кровообігу, зігрівання тіла

Хронічна інтоксикація (алкоголізм) розвивається Vвипадках регулярного вжи вання алкоголю. Розвивається психічна і фізична залежність з в и р а ж е н и й Х и - нентним синдромом. Порушується психічна діяльність, знижується інтелект, розумові здібності, уражуються периферичні нерви, відбувається руйнівний вплив на внутрішні органи. Розвивається психічна і фізична деградація особи.

Лікування алкогольної наркоманії проводять у спеціалізованих закладах ліка- рями-наркологамн. Показані загальноприйняті у таких випадках методи лікування: психотерапевтичні (психотерапія, гіпноз) і медикаментозні (дезінтоксикаційна, за- гальнозміпшоюча терапія, корекція метаболізму). Найбільш ефективною є сенси­ білізуюча терапія, при якііі застосовують класичний інгібітор альдегіддегідрогена- зи - дисульфірам (тетурам, еспераль), під виливом якого порушується другиіі етап окислення спирту етилового - утворення оцтової кислоти з ацетальдегіду з його на­ копиченням в організмі. Так, прийом алкоголю на фоні тетураму супроводжується підвищенням рівня ацетальдегіду у 5-Ю разів. Це характеризується гіперемією об­ личчя, груднини, пульсуючим болем, слинотечею, нудотою, блюванням, задишкою, болем в ділянці серця, ортостатичним колапсом, страхом смерті, судомами. Вплив тетураму зберігається протягом 14 діб. У результаті формується негативний умов­ ний рефлекс на алкоголь. Тетурам пролонгованої дії (еспераль) підшивають під шкі­ ру живота. Тривалість ефекту 4-6 міс. Є й інші препарати з дисульфірамоподібним

(тетурамоподібним) ефектом: метронідазол, апоморфін, нітрофурани, цефалоспо- рипп, похідні сульфонілсечовини тощо.

41. Принципи класифікації снодійних лікарських засоби. Загальна характеристика снодійних засобів, можливі механізми дії.

До снодійних належать різноманітні за хімічною структурою лікарські засоби, які пригнічують функцію ЦНС і викликають сон, що наближається до фізіологічного.

Класифікація снодійних засобів ґрунтується на їхній хімічній будові і має З основних групи:

1. Похідні бензодіазепіну (транквілізатори) - нітразепам, діазепам, феназепам, флунітразепам, тріазолам та ііі.

2. Похідні барбітурової кислоти (барбітурати) - фенобарбітал (бафетал), рела- лорм (циклобарбітал+діазепам).

3. Похідні різних хімічних груп: - циклопіролонів - зопіклон (імован); - імідазопіридинів - золпідем (золсана); - піразолопірпмідинів - залеплон (анданте); - етаноламінів - доксиламін (донорміл); - тіазолів - клометіазол (геміневрин); - аліфатичного ряду - хлоралгідрат, бромізовал.

. 1. Снодійні засоби шляхом редукції ФШС, а також дельта-сну, викликають по­ рушення циклів сну. 2. Припинення прийому снодійних призводить до зростання тривалості ФШС (феномен віддачі). Оскільки під час ФШС підвищуються вегетативні і гормо­

нальні функції організму, в цей час зростає небезпека виникнення інсульту та

інфаркту міокарда. 3. ГІрп постійному застосуванні снодійних засобів подовжуються періоди заси­

нання і нічного пробудження. Отже, загальна тривалість неспання стає значно

більшою і навіть перевищує її у хворих, які снодійних не приймають. 4. Як правило, ефект снодійних засобів втрачається через 2 тижні. З цієї причи­ ни пацієнти часто самостійно збільшують дозу, приймають додаткові засоби

або посилюють вплив снодійних за допомогою алкогольних напоїв, що різко

збільшує ризик тяжких ускладнень. 5. У разі тривалого (багаторічного) приймання снодійних засобів виникає меди­

каментозна залежність. 6. Деякі снодійні засоби, насамперед барбітурати, повільно виводяться з організ­

7. 8. 9.

му При повторному застосуванні відбувається накопичення їх або їхніх мета­ болітів. Ризик медикаментозної інтоксикації з віком збільшується внаслідок уповільнення біотрансформації ліків, в зв’язку з чим застосування барбітура­ тів після 60 років протипоказане.

Усі снодійні засоби мають побічну дію, яка є індивідуально різноманітною і зростає при постійному прийманні. Більшість снодійних засобів має побічну дію вже наступного ранку - ефект післядії: втома, розбитість, зниження працездатності тощо.

Особливо обережно повинні приймати снодійні засоби водії. Кумулятивні властивості препаратів спричинюють зниження реактивності і збільшують небезпеку виникнення нещасних випадків.

10. Оскільки ефект снодійних засобів посилюється алкоголем, під час прийман­ ня цих препаратів вживання алкогольних напоїв протипоказане.

42.Порівняльна характеристика снодійних засобів різних груп (фенобарбітал, нітразепам, бромізовал, донорміл, хлоралгідрат, зопіклон, золпідем). Показання до застосування, побічні ефекти. Побічні ефекти (синдром віддачі, післядії, лікарська залежність).Гостре отруєння барбітуратами, заходи допомоги.

Барбітурати

Сьогодні з барбітуратів як снодійні рідко застосовують похідну тривалої дії (6 - 10 год) - фенобарбітал (бафетал).

Снодійний ефект фенобарбіталу полягає у прискореному засипанні й тяжкому пробудженні. Фенобарбітал діє на пацієнтів як за наявності порушень сну, так і без них. Він істотно порушує ритмічність циклів сну і змінює структуру сну: збільшує частку повільного сну, викликаючи дефіцит швидкого сну;

Як слабкі кислоти, барбітурати добре абсорбуються у шлунк;. (абсорбція фенобарбіталу становить 80 %). Однак біодоступність залежить від н а ­ явності захворювань печінки. У крові вони частково (5-75 %) з’єднуються з а л ь ­ бумінами плазми крові. Як високоліпофільні речовини, добре проникають к р із ь гематоенцефалічний і плацентарний бар’єри. Снодійний ефект розвивається вже через 20-40 хв.

Снодійний ефект фенобарбіталу зумовлений його впливом на проведення збу­ дження в різноманітних структурах мозку. Точками впливу є кора великого мозку, сітчастий утвір, гіпоталамус, лімбічиа система, таламус.

На відміну від транквілізаторів, депримуюча дія фенобарбіталу, як і алкоголю, залежить від його дози. Призначення доз нижчих за гіпнотичні (1/3-1/20 снодійної дози) викликає седативнийефект, що використовується у випадках комбінування фенобарбіталу з іншими лікарськими засобами, наприклад, при вегетативно-судин­ ній дистонії, гіпертонічній і виразковій хворобах. У більших дозах фенобарбітал ви­ кликає наркоз (рис. 3.5). Крім того, йому властива протисудомнадія. Фенобарбітал є високоефективним протнепілептичним засобом.

При тривалому прийомі, а іноді іі разовому, особливо у дітей і літніх людей, бар­ бітурати можуть викликати різні соматичні і неврологічні ускладненн(зяниження артеріального тиску і епізоди апное під час сну, нейротрофічне ураження суглобів, алергічні реакції, депресії, порушення координації тощо).

Транквілізатори

Транквілізатори с ефективними засобами при порушеннях сну, насамперед пов’язаних з емоційною напругою, стресом, тривожними станами. Особливо широ­ ко як снодійні використовують транквілізатори бензодіазепінового ряду (типові), які поряд з протитривожною дією мають виражені седативний і снодійний ефекти. За силою впраженості цих ефектів їх розподіляють на “денні” і “нічні”. До "денних” належить гідазепам, який мало впливає на стан неспання і не перешкоджає будь- якому виду активної діяльності. До “нічних” транквілізаторів, які мають виражений гіпнотичний ефект і використовуються як снодійні, належать нітразепам (раде- дорм), флуразепам, феназепам, діазепам (сибазон, реліум), лоразепам, оксазе- пам (тазепам), тріазолам та ін.

Похідні бензодіазепіну досить повно абсорбуються у дванад­ цятипалій кишці (наприклад, біодоступність діазепаму при пероральному прийомі близько 75 %), максимальний рівень у плазмі крові досягається через 0,5-4 год. Похід­ ні бензодіазепіну в крові на 60-95 %зв’язуються з білками плазми. Легко проникають крізь біологічні бар’єри.

Нітразепам - препарат із снодійним ефектом 6-8 год, Т,/2 близько 25 год. Нітразепам залишає після пробудження типовий синдром післядії: млявість, сон­ ливість, зниження настрою, працездатності, м’язову слабкість тощо. Аналогічні власти­ вості мають усі похідні бензодіазепіну тривалої дії. Наявність фази післядії обмежує їх застосування як снодійних, особливо у водіїв транспорту іі осіб подібних професій.

Похідні бензодіазепіну мають широкий спектр фармакологіч­ ної дії. Вони мають анксіолітичну (протитривожну), седативну, снодійну, міорелак- суючу, протисудомну, вегетостабілізуючу, а також амнестичну дії; потенціюють дію алкоголю та інших речовин, які гальмують ЦНС.

Похідні бензодіазсніну впливають на структуру сну таким чином: скорочують процес засинання; збільшують загальну тривалість сну; Точками впливу транквілізаторів є лімбічна система, кора великих півкуль, гіпо­ таламус та інші структури головного мозку, які беруть участь у регуляції емоційної сфери людини. Засинання настає внаслідок зниження емоційної реактивності, яка може бути причиною порушення сну.

Снодійний ефект бензодіазепіновпх транквілізаторів розвивається і досягає свого максимуму вже в перші 5 днів. Якщо на 10-й день сон не нормалізується, продовжува­ ти лікування немає сенсу. Після 5-10 днів лікування спостерігається лише стабіліза­ ція досягнутого раніше ефекту.

За останні роки створено нові снодійні препарати, які не відносяться за хімічною структурою до бензодіазепінів, однак мають тропність до бензодіазепінових рецепторів (зопіклон, золпідем, залеплон).

Зопіклон Відзначається високим рівнем спорідненості з ТАМК^-рецептор - хлоріонним комплексом", але має більшу, ніж бензодіазепіни, селективність і зв’язується тільки з рецепторами ЦНС.

Швидко всмоктується: ефект виявляється через 20-30 хв. Т, 2 3,5-6 год, пе куму- лює в організмі. Частково метаболізується у печінці. Препарат та його метаболіти екс- кретуються з організму в основному нирками, а також із калом та через слинні залози.

Побічна дія: гіркий металевий присмак, диспепсичні прояви, алергічні реакції. Можливе порушення координації, психічні розлади, феномен віддачі. Для зменшен­ ня ймовірності розвитку толерантності і залежності, а також інших побічних явищ, не слід приймати більше 2 тижнів.

Лікування при гострих отруєнняпхроводять за загальними принципами: запобі­ гання всмоктуванню і прискорене виведення отрути (промивання шлунка, призна­ чення адсорбентів, сольових послаблюючих, форсований діурез, введення лужних розчинів, при необхідності - гемосорбція, гемодіаліз) і відновлення життєво важ­ ливих функцій - дихання, кровообігу (кисень, штучна вентиляція легень, дофамін тощо). Аналептики (етимізол, кордіамін) призначають тільки при легких формах отруєння: при тяжких формах вони можуть погіршити стан хворого. Результати лі­ кування, безсумнівно, залежать від прийнятої дози. Іноді 15-20-разова снодійна доза може викликати необоротний стан. Як правило, прогноз сприятливий, якщо протягом 36 год від моменту отруєння вдається відновити стан, але ще протягом 4 днів після отруєння барбітуратами життя хворого не можна вважати поза небезпекою.

43. Протиепілептичні лікарські засоби (натрію вальпроат, окскарбазепін, фенітоїн, ламотриджін, тіагабін, леветирацетам, клоразепат). Принципи класифікації, порівняльна характеристика, побічна дія протиепілептичних засобів.

Протиепілептичні засоби - це лікарські препарати різноманітного походження, які використовують для попередження чи зменшення (за інтенсивністю і частотою) судом, відповідних їм еквівалентів (втрата або порушення свідомості, поведінкові та вегетативні порушення та ін.), що спостерігаються при періодично виникаючих приступах різних форм епілепсії.

Класифікація протиепілептичних засобів

За хімічною структурою: I. Барбітурати та їх похідні: фенобарбітал (бафетал); бензобарбітал (бензонал). II. Похідні гідантоїну:фенітоїн (дифенін). III. Похідні карбоксаміду: карбамазепін (тегретол, фінленсин). IV. Похідні бензодіазепіну:феназепам; клоназепам; діазепам (сибазон, реліум); ні-

тразепам (радедорм); мідазолам (фульсед).

V. Похідні жирних кислот:

5.1) кислоти вальпроєвої (енкорат, енкорат-хроно, конвулекс); 5.2)натрію вальпроату (депакін, депакін-ентерік); 5.3) комбіновані (кислоти вальпроєвої та натрію вальпроат); дегіакін-хроно.

VI. Різні протисудомні та антиспастичні препарати: ламотриджин (ламіктал); то- пірамат (топамакс); габапептин (нейралгін).

За механізмом дії: 1. Засоби, що пригнічують натрієві канали: фенітоїн; карбамазепін; кислота валь-

проєва; натрію вальпроат; топірамат; ламотриджин. 2. Засоби, що пригнічують кальцієві канали (Т- ma L типу): триметин; натрію валь­

проат; габапентин. 3. Засоби, що активують ГАМК-ергічну систему:

З А ) постсинаптичноїдії: бензодіазепіни; барбітурати; габапентин; 3.2) пресинаптичної дії: натрію вальпроат; тіагабін

4. Засоби, що пригнічують глутаматергічну систему: 4.1 )постсинаптичноі дії: барбітурати; топірамат; 4.2) пресинаптичної дії: ламотриджпн.

За клінічними показаннями протиепілептичні засоби можна розділити на такі груп:-: 1. Засоби, що використовуються під час парціальних судом (психомоторні напа­

ди): карбамазепіп; натрію вальпроат; ламотриджпн; габапентпн; фенобарбітал; клс назспам; дпфенін.

2. Засоби, що використовуються під час генералізованих судом: 2.1) великі судомні напади (grand mal): натрію вальпроат; карбамазепіп; ф е т •

барбітал; дпфенін; ламотриджпн; 2.2)малі напади епілепсії - абсанс (petit mal): натрію вальпроат; ламотриджпн

клопазепам. 3. Засоби, що використовуються під час епілептичного статусу: діазепам; лоразе-

пам; клопазепам; засоби для наркозу (натрію оксибутираг, тіопентал натрію).

Види дії протиепілептичпих засобів на організм (фармакологічні ефекти) : • протисудомиий;

• седативний (фенобарбітал, магнію сульфат);

• снодійний (фенобарбітал, бензобарбітал, діазепам) (рис. 3.12);

• транквілізуючий (похідні вальпроєвої кислоти, діазепам) (рис. 3.13);

• міорелаксуючий (фенітоїн, клопазепам, діазепам) (рис. 3.14);

• ііереброї іротектн впий;

• анальгетичний

Побічні ефекти протиепілептичних засобів визначаються їх груповою належ­ ністю за механізмом дії. Так, препарати, які збільшують ГАМК-ергічне гальмування частіше за інші, викликають у хворих порушення ловедінкових реакцій. Шкірні ре­ акції у вигляді висипу характерні в більшій мірі для препаратів, що впливають на на­ трієві канали мембран клітин. Крім того, побічні реакції можуть визначатися фарма­ кологічною мінливістю організму - ідіосинкразією. До ідіосинкратичних побічних ефектів відносять печінкову недостатність, яка може розвитися під час використан­ ня фенітоїну, карбамазепіну, солей вальпроєвої кислоти; панкреатит може виник­ нути при прийомі вальпроату; агранулоцитоз - в результаті лікування фенітоїном, фенобарбіталом, карбамазепіном, вальпроатом; апластична анемія іноді ускладню-: лікування фенітоїном, фенобарбіталом, карбамазепіном; синдром Стівенса - Джон- сона може виникнути при лікуванні фенітоїном, фенобарбіталом, карбамазепіном. ламотриджином; алергічний дерматит та сироваткова хвороба зустрічаються при використанні будь-якого із протиепілептичних препаратів; вовчакоподібний син­ дром найчастіше зустрічається при використанні фенітоїну, карбамазепіну. Ці реак­ ції не залежать від дози і можуть виникати на будь-якому етапі терапії.

протиказання до призначення протиенілентичних засобів: порушення функ­ ції печінки та підшлункової залози, геморагічний діатез, гострий та хронічний гепа­ тит; АУ-блокада, мієлодепресія, перемежована порфірія в анамнезі, одночасний при­ йом інгібіторів МАО та препаратів літію; міастенія: гострі отруєння препаратами, які справляють пригнічуючий вплив на ЦНС, та алкоголем; медикаментозна залеж­ ність, наркотична залежність; хронічний алкоголізм; гостра легенева недостатність, пригнічення дихання. Синдром Адамса - Стокса, серцева недостатність, кахексія; захворювання системи кровотворення; вагітність, лактація.

Н а т р ію в а л ь п р о а т - натрієва сіль вальпроєвої (дипронілоцтової) кислоти.

Фармакокінетика. Після прийому перед їжею швидко і майже повністю (70- 100 %) абсорбується у шлунку і тонкій кишці. У разі попереднього розчинення біо- достуиність підвищується на 10-15 %>. Але не слід розчиняти таблетку в мінеральній

воді, оскільки може утворитись кислота вальпроєва, і розчин помутніє, хоча актив­ ність його при цьому не зменшується. Через 1-3 год досягається пік концентрації у плазмі крові, де натрію вальпроат на 90 % зв’язується з білками, а 10 % його пере­ буває в іонізованій формі. Накопичується переважно у структурах ЦНС, де є велика кількість ГАМК-трансамінази (мозочок та ін.). До інших рідин і тканин організму проникає погано: у цереброснінальну рідину - 12 %; слину - 0,4-4,5 %; молоко го­ дувальниці - 5-10 %.

Основна частина натрію вальпроату метаболізується в печінці до неактивних по­ хідних, які виводяться через нирки іі кишки. Т ( ,, близько 10 год. Тільки близько 3 % залишає організм у вигляді кислоти пропіонової, яка може спричинити хибнопози- тивні результати на кетонурію, а також на глюкозу сечі.

Протипоказання: вагітність, годування груддю, захворювання печінки, під­ шлункової залози, геморагічний діатез, підвищена чутливість до препарату, вживан­ ня алкоголю; не слід приймати препарат водіям та іншим особам, робота яких по­ требує підвищеної уваги.

Побічна дія: зменшення апетиту, нудота, біль у животі, блювання, діарея, іноді порушення функції печінки, підшлункової залози (частіше через 2-12 тижнів піс­ ля початку приймання препарату; не вимагає припинення лікування, але потребує уважного спостереження за станом пацієнта); випадіння волосся (0,5 %); збільшен­ ня маси тіла; гостра гепатоенцефалопатія (виключно діти до 2 років за умов політе- рапії); геморагічно-некротичний панкреатит (вкрай рідко).

Взаємодія. Натрію вальпроату поєднанні з дифеніном і фенобарбіталом витісняє зі зв’язку з білками обидва препарати і значно підвищує вміст їх вільних фракцій у крові. У деяких випадках препарат на фоні іншого протиепілептичного засобу може призводити до збудження організму.

Д и ф е н ін (ф е н іт о їн ) за хімічною структурою є похідною сполукою гідантоїну (су­ міш 5,5-дифенілгідантоїну і натрію гідрогенкарбонату). Основним механізмом дії дифенілу є пригнічення не самого епілептичного вогнища в корі великого мозку або в підкіркових структурах, а зменшення іррадіації епілептичних розрядів на інші моз­ кові центри і через еферентні нерви - на м’язову систему

Показання: епілепсія різних форм (генералізовані тоніко-клонічні, прості та комплексні парціальні психомоторні напади); профілактика судом після травм і нейрохірургічних операцій на мозку.

Протипоказання: виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки, тяжкі по­ рушення функцій печінки, нирок, декомпенсація серцевої діяльності, захворювання кровотворної системи.

Побічна дія: тріада симптомів (ністагм, диплопія, атаксія), гіперплазія ясен.

44. Протипаркінсонічні лікарські засоби (ліводопа, перголід, ропінірол, толкапон, праміпексол). Класифікація. Основні механізми дії. Використання в клінічній практиці.

У патогенезі паркінсонізму основним є порушення функцій двох основних сис­ тем мозку - холінергічної та дофамінергічної медіації, що призводить до розвитку тонічних і фазних днскінезій. Виходячи з патогенезу паркінсонізму, головними гру­ пами препаратів для лікування хворих вважають засоби:

1. Що пригнічують функцію холінергічної системи (циклодол та ін.). 2. Що активізують функцію дофамінергічної системи:

2.1. Засоби-попередники дофаміну (леводона, наком). 2.2. Засоби, що блокують глутаматергічні рецептори та підвищують вміст дофа­

міну в синаптичиій щілині, пригнічують ііого зворотне захоплення (мідантан). 2.3. Дофаміноміметпки, агоністи дофаміну (бромокриптпн, праміпексол, піри-

бедил та ін.). 2.4. Інгібітори МАО-В (селегілін). 2.5. Засоби, що інгібують КОМТ (ентакапон).

Л е в о д о п а входить до більшості схем лікування.

Показання: хвороба Паркінсона, симптоматичний паркінсонізм (за винятком пар­ кінсонізму, викликаного лікарськими засобами, зокрема нейролептиками), особливо - акінезія, менше - м’язова ригідність. Меншою мірою піддаються корекції леводопи тремтіння та інші гіперкінетичні явища паркінсонізму. Ефективний у випадках ідіо- патичної та васкулопатичної форм паркінсонізму, функціональної статевої слабкості.

Побічна дія: втрата апетиту, нудота, блювання, підвищення збудливості нервової системи або депресія, безсоння, мідріаз, посилення тремтіння. У випадках побічної дії дозу препарату знижують і призначають у поєднанні з іншими протипаркінсоніч- ними засобами. При одночасному застосуванні з інгібіторами МАО може виникиути різка артеріальна гіпертензія. Для гальмування надмірного декарбоксилування дофаміиу в позамозкових тканинах та збільшення фракції леводопи, що проникає в головний мозок, доцільно призначати препарат леводопа в поєднанні з інгібітора­ ми ДОФА-декарбоксилази (карбідопа, бенсерезпд, сибезид та ін.).

П е р г о л ід - песелективний агоніст Д1- та Д2,-дофамінових рецепторів

Ограничения к применению

Плеврит, плевральный фиброз, перикардит, наличие плеврального или перикардиального выпота, ретроперитонеальный фиброз в анамнезе, беременность, кормление грудью, детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не определены)

Побочные действия вещества Перголид

Со стороны нервной системы и органов чувств: дискинезии, дистония, астения, головокружение, головная боль, галлюцинации, спутанность сознания, сонливость или бессонница, ночные кошмары, беспокойство, тремор, депрессия, изменение личности, психоз, нарушение походки и/или координации движений, акатизия, экстрапирамидный синдром, парестезия, акинезия, невралгия, расстройства речи, нарушения зрения, в т.ч. диплопия, нарушения вкуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): ортостатическая гипотензия, вазодилатация, понижение АД, гипертензия, обморок, сердцебиение, аритмия, инфаркт миокарда, перикардит, перикардиальный выпот, анемия.

Со стороны респираторной системы: ринит, носовое кровотечение, фарингит, усиление кашля, диспноэ, плеврит, плевральный выпот, плевральный фиброз.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, сухость во рту, диспепсия, запор или диарея, анорексия.

Со стороны мочеполовой системы: учащение мочеиспускания, инфекции мочевыводящих путей, гематурия, дисменорея.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, бурсит, миалгия, повышение мышечного тонуса, судорожные подергивания.

Прочие: болевой синдром (боль в области грудной клетки, в области шеи, абдоминальная боль, боль в спине и др.), гриппоподобный синдром, отеки, в т.ч. периферические, отечность лица; потливость, повышение или понижение массы тела, ретроперитонеальный фиброз, кожная сыпь.