Генные болезни

Генные болезни -это заболевания, обусловленные мутациями на генном уровне. Этиологией этой группы заболеваний являются нарушения в геноме, его перестройка. Эти изменения в геноме, т.е. генетической информации, наследуются в потомстве соответственно Менделевским правилам. Изменения в последовательности ДНК называются мутациями.

Классификация генных болезней

Заболевания, причиной которых является мутация в одном конкретном гене, называются моногенными. Заболевания, которые возникают вследствие наличия комбинации мутаций в различных генах в совокупности с воздействием определенных факторов окружающей среды, называютсяполигенными (мультифакториальными, многофакторными).К собственно наследственным относятся моногенные заболевания, наследуются по менделеевским принципам. Полигенные заболевания представляют из себя доминирующую группу болезней в практике врача любой специальности, не могут быть отнесены к истинно наследственным, тип наследования не может быть объяснен простыми менделеевскими принципами.

Можно выделить несколько принципов классификации моногенных (наследственных) болезней.

1.Генетический принцип:

а) аутосомно-доминантные,

б) аутосомно-рецессивные,

в) Х -сцепленные, доминантные,

г) Х -сцепленные, рецессивные,

д) Y -сцепленные (голандрические),

е) митохондриальные.

2.Клинический принцип,то есть отнесение болезни к той или иной группе:

а) нервные,

б) нервно-мышечные,

в) кожные,

г) глазные,

д) опорно-двигательного аппарата,

е) эндокринные,

ж) крови,

з) сердечно-сосудистые,

и) желудочно-кишечного тракта,

к) легких,

л) психические.

Условность клинического признака очевидна –во первых, болезнь у одних пациентов проявляется в одной системе, у других - в другой (муковисцидоз, гепато-церебральная дегенерация, нейрофибрамотоз); во вторых, болезнь захватывает сразу несколько систем.

3.Патогенетический принцип:

а) нарушение обмена веществ: углеводного, аминокислотного и т.д,

б) аномалия морфогенеза -ВПР,

в) комбинированные состояния.

Виды хромосомных мутаций

1.Геномные (числовые изменения):

а) Полиплоидия -вместо диплоидного набора, три и более хромосомных наборов. Такие мутации не совместимы с жизнью - выброс на ранних стадиях.

б) Анеуплодия -изменяется набор; одна или несколько хромосом отсутствуют или представлены дополнительными копиями.

• Моносомии (отсутствие одной хромосомы) нежизнеспособны, кроме половых (синдром Шерешевского-Тернера).

• Трисомии (увеличение на одну хромосому) жизнеспособными будут дети только с трисомией по 13 -синдром Патау (Д), 18 -синдром Эдвардса (Е), 21 -болезнь Дауна (G)и по половым хромосомам.

• Полисомии (увеличение более чем на одну хромосому)

2.Структурные изменения -аберрации:

а) Делеция –утрата части хромосомы.

б) Дупликация –удвоение сегмента хромосомы.

в) Инверсия -поворот хромосомы на 180градусов. Цитогенетики могут выявлять мелкие делеции, дупликации и инверсии на уровне гена.

Таким образом, стирается грань между разделением генной и хромосомной патологией.

г) Транслокация -изменение положения сегмента хромосом.

Виды транслокаций:

- Сбалансированная -без потери вовлеченных сегментов. Она не вызывает патологии у носителя. Но при образовании гамет у таких носителей могут быть несбалансированные гаметы: частичная дисомия, частичная нуллисомия. Это ведет к патологии при рождении у них детей.

-Робертсоновскаятранслокация. Из 2-х акроцентрических хромосом образуется одна метацентрическая. Носители их остаются здоровыми, но у них могут образовываться 6типов гамет.

Нулевые гаметы приводят к моносомии в зиготе, такие зиготы не развиваются; робертсоновские -к трисомии. Клиническая картина простых и транслокационных форм трисомии по акроцентрическим хромосомам одинакова.

д) Кольцевая хромосома -разрыв хромосом и утрата центро-меры. У детей может быть частичная моносомия.

е) Изохромосомия -хромосомные структуры в двух плечах которых повторяется один и тот же генетический материал. Разрыв хромосомы через центромеру приводит к частичной моносомии и частичной трисомии.

ж) Однородная дисомия.Число хромосом в норме, но одна пара представлена хромосомами от одного родителя. Механизм нерасхождения хромосом у одного родителя. При оплодотворении образуется трисомия, но третья элиминируется на ранних стадиях (от другого родителя).

ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ И ХРОМОСОМНАЯ ПАТОЛОГИЯ

Хромосомные болезни -это врожденные наследственные болезни, клинически характеризующиеся множественными врожденными пороками развития. Чаще это аномалии строения головы, лица, конечностей, внутренних органов.

Хромосомная патологиявключает в себя не только хромосомные болезни, но и всю патологию внутриутробного периода (бесплодие, спонтанные аборты, выкидыши), а также соматические болезни: лейкозы, лучевую болезнь, онкологию. Число описанных типов хромосомных аномалий приближается к 1000,из них более 100форм имеют клинически очерченную картину и называются синдромами. Диагностика хромосомных аномалий необходима в практике акушера, педиатра, эндокринолога, невропатолога, психиатра. Без цитологического исследования невозможно выявить этиологию болезни и вести профилактику этих болезней.

КЛИНИКА И ГЕНЕТИКА НЕКОТОРЫХ ХРОМОСОМНЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Болезни, вызванные числовыми аномалиями аутосом.

В патологию может быть вовлечена любая из 22пар аутосом. Наиболее часто врачу приходится сталкиваться с трисомиями 13-й,18-й, и 21-й аутосом.

2.Трисомия 13-й хромосомы - синдром Патау.

Частота заболевания 1:3000-1:4000рождений. Чаще рождаются у матерей старшего возраста. В течение 1-го года жизни погибает около 90%детей. Дети рождаются в срок, но с истинной пренатальной гипоплазией. Их вес на 900грамм меньше среднего веса новорожденных, микроцефалия, уши неправильной формы, низко расположены, микрофтальмия или анофтальмия, незаращение верхней губы и неба, полидактилия.

Вероятность повторного рождения аномального ребенка составляет 1-2%.

Лечение не эффективно. Прогноз неблагоприятный.

3.Трисомия 18-й хромосомы - синдром Эдвардса. Частота синдрома 1на 7000новорожденных. Более70%всех детей девочки. Характерно резкое недоразвитие и многочисленные пороки развития костной системы: череп долихоцефалитический, нижняя челюсть и ротовое отверстие маленькие, глазные щели узкие и короткие, ушные раковины деформированы.

90% детей умирают на 1-м году жизни. В настоящее время описаны синдромы трисомий 22-й, 8-й и 9-й хромосом. Однако они встречаются редко. Аутосомные моносимии редки.

Синдром Мартина-Белла, симптомы которого напоминают аутизм. Клиническая картина может отличаться в зависимости от количества повторов Ц-Г-Г. В классическом варианте задержка психомоторного развития указывает на потенциальный синдром Мартина-Белла. Наблюдается заторможенность и дискоординация движений, развивается мышечная слабость. Довольно часто дети болеют аутизмом. При осмотре невропатолог выявляет нарушения работы глазодвигательных нервов и некоторые отклонения в работе головного мозга. С возрастом ситуация обостряется, постепенно нарастает картина умственной отсталости. Всегда присутствуют психические нарушения: ребёнок часто бормочет про себя, немотивированно показывает гримасы, часто хлопает руками, иногда ведёт себя очень агрессивно. Такая симптоматика несколько напоминает шизофрению. Ещё одним вариантом является аутизм, который начинает развиваться в раннем детском возрасте.