Механизмы адгезии определяют архитектуру тела – его форму, механические свойства и распределение клеток различных типов. Соединения клеток образуют пути сообщения, позволяя клеткам обмениваться сигналами, координирующими их поведение и регулирующими экспрессию генов. Прикрепления к соседним клеткам и внеклеточному матриксу влияет на ориентацию внутренних структур клетки. Установление и разрыв контактов, модификация матрикса участвуют в миграции клеток внутри развивающегося организма и направляют их движение при репарационных процессах.

Ткани животных чрезвычайно разнообразны, но большинство из них принадлежит к одной из двух больших категорий, соответствующих двум архитектурным типам. В соединительных тканях, таких как кость или сухожилие, внеклеточный матрикс хорошо выражен, а распределенные в нем клетки немногочисленны. Матрикс богат волокнистыми полимерами, особенно коллагеном, и именно матрикс, а не клетки, принимает на себя большую часть механической нагрузки. Прямые контакты между двумя клетками относительно редки, однако у клеток есть важная связь с матриксом, что позволяет им натягивать его и самим растягиваться под воздействием внеклеточной среды.

Клетки эпителиальных тканей, таких как выстилка кишечника или эпителиальный покров кожи, наоборот, тесно связаны друг с другом и формируют пласты, называемые эпителием. Внеклеточного матрикса мало, он представлен в основном тонкой пластинкой, называемой базальной мембраной, с одной стороны подстилающей пласт. В составе эпителия клетки прикреплены друг к другу напрямую посредством межклеточных адгезионных контактов, на которых заякорены филаменты цитоскелета, которые передают механическую нагрузку через внутренность клетки от одного сайта адгезии до другого.

Благодаря своему многообразию, адгезивные белки обеспечивают множество строго упорядоченных и сложных процессов.

Среди известных на настоящий момент адгезивный белков различают следующие семейства:

1. интегрины;

2. селектины;

3. Ig-подобные белки

4. Кадгерины

Кадгерины.

Ключевая особенность кадгеринов состоит в том, что их адгезивная способность проявляется только в присутствии ионов Ca²⁺. Их функциональная роль – участие в формировании относительно постоянных клеточных контактов в эпителиальной (подсемейства E- и P-кадгеринов), нервной и мышечной (подсемейство N-кадгеринов) тканях. По структуре классический кадгерин представляет собой трансмембранный протеин, существующий в форме параллельного димера. Кадгерины находятся в комплексе с катенинами.

Интегрины

Интегрины это интегральные белки гетеродимерной структуры αβ. Известно более 10 различных видов субъединицы α и около 15 видов субъединицы β. При этом β-субъединицы по размеру значительно меньше, чем α-субъединицы. Тем не менее и в тех, и в других – по три домена: внутриклеточные (небольшой по размеру), мембранный и внеклеточный.

Внутриклеточные домены интегринов участвуют в фиксации актиновых микрофиламентов. Связь между этими доменами и микрофиламентами осуществляется с помощью специальных белков – винкулина, талина или непосредственно актина. Таким образом, за счет внутриклеточных доменов интегрины, выполняют структурную функцию.

Внеклеточные домены ответственны за узнавание специфических лигандов и адгезию с ними. Очень часто (хотя и не всегда) узнаваемым локусом в этих лигандах является одна и та же трипептидная последовательность –Арг-Гли-Асп (RGD).

Селектины, в отличие от интегринов, представляют собой мономеры. Название происходит от того факта, что N-концевой домен обладает свойствами лектинов.

Лектины – группа белков, которые имеют специфическое сродство к тому или иному концевому моносахараду олигосахаридных цепей.

Таким образом, благодаря лектиновому домену, селектины узнают определенные углеводные компоненты на поверхности клеток. В частности, для двух селектинов (P и E) лигандом является концевая последовательность Сиалил-Фукоза.

За лектиновым доменом следует (в направлении от N- к C-концу цепи) серия из трех-десяти других доменов. Из них одни, видимо, влияют на конформацию первого домена, а другие сами принимают участие в связывании (на стадиях, происходящих за первичным узнаванием).

Среди конкретных представителей селектинов наиболее известные 3 белка – L-, P-, и E-селектины.

L-селектины обнаруживаются на поверхности на поверхности различных лейкоцитов и участвуют в их взаимодействии с гликопротеинами эндотелия.

В отличие от L-селектина, P- и E- селектины обнаруживаются на поверхности не лейкоцитов, а эндотелия. Причём, в большинстве сосудов – не постоянно, а только после стимуляции эндотелия факторами (гистамином, тромбином, цитокинами), стимулирующими воспаление и ряд других реакций. Появившись на поверхности эндотелиоцитов, эти селектины участвуют во взаимодействии с лейкоцитами, а затем вновь исчезают с поверхности. В невозбужденных эндотелиоцитах селектины хранятся в специальных эндоплазматических образованиях – тельцах Вейбеля-Паладе.

Таким образом, здесь обращают на себя внимание два обстоятельства.

Во-первых некоторые адгезивные молекулы оказываются на поверхности клетки лишь при определенных условиях и временно.

Во-вторых, селектины участвуют во взаимодействии лейкоцит-эндотелиоцит как бы «с двух сторон»: один (L-селектин) – со стороны лейкоцитов, а другие (P и E-селектины) – со стороны эндотелия.

Что касается P селектина, то он, помимо того, выявляется на активированных тромбоцитах.

Ig-подобные белки

Адгезивные Ig и Ig-подобные белки находятся на поверхности лимфоидных и ряда других клеток (в частности, эндотелиоцитов), выступая в качестве рецепторов.

а) при этом на B-лимфоцитах структура данных белков наиболее близка к структуре классических иммуноглобулинов. Причем B-клетки одного клона имеют на поверхности Ig лишь одной иммуноспецифичности. Поэтому B-лимфоциты наиболее специфично реагируют с антигенами.

б) На поверхности T-лимфоцитов Ig присутствуют, вероятно, в «неполном» виде – представлены, как считают, только тяжелой цепью (которая, однако, вновь имеет вариабельный и константные домены). Такие белки называются T-клеточными рецепторами.

Специфичность их взаимодействия с антигенами несколько иная, чем у полных Ig B-клеток. Так, TCR не узнают антигенные детерминанты (АД) в свободных макромолекулах. Для узнавания необходимо, чтобы

- антиген был вначале расщеплён в клетке до АД и других пептидов;

- а затем АД были выведены на поверхность клетки в комплексе со специальными белками. И лишь такие поверхностные комплексы узнаются TC-рецепторами, что приводит к активации T-клеток.

Активацию T-клеток также можно вызвать лектинами. Последние же специфически взаимодействуют с концевыми остатками олигосахаридов.

в) Существуют Ig-подобные поверхностные белки, которые совсем лишены иммуноспецифичности. Они играют роль обычных адгезионных белков и участвуют, в частности, в тех же процессах взаимодействия клеток крови с эндотелием, что и интегрины и селектины.

Например, белок LFA-2 (на T-лимфоцитах), белок LFA-3 (на лейкоцитах, эритроцитах, фибробластах, различных клетках эндотелия и эпителия), белок ICAM-1 (на эндотелиоцитах и др.).

Интересно, что некоторые белки этой группы являются облигатно или факультативно гомофильными.

Адгезия может осуществляться на основе двух механизмов: гомофильного – молекулы адгезии одной клетки связываются с молекулами того же типа соседней клетки, и гетерофильного, когда две клетки имеют на своей поверхности разные типы молекул адгезии, которые связываются между собой

Классификация контактов:

По своим функциональным свойствам межклеточные контакты подразделяются на 4 группы:

1. контакты простого типа – простые межклеточные соединения и интердигитации (пальцевидные соединения);

2. контакты сцепляющего типа – десмосомы и адгезивные пояски;

3. контакты запирающего вида – плотное соединение (запирающая зона, или zona occludens)

4. контакты коммуникационного типа – щелевидные соединения (нексусы) и синапсы

Контакты простого типа.

а) Простое межклеточное соединение (адгезионные контакт). Это простое сближение плазмолемм соседних клеток на расстояние 15-20 нм без образования специальных структур. При этом плазмолеммы взаимодействуют друг с другом с помощью специфических адгезивных гликопротеидов – кадгеринов, интегринов и др. Адгезионные контакты представляют собой точки прикрепления актиновых филаментов.

б) Интердигитация (пальцевидное соединение). Плазмолемма двух клеток, сопровождая друг друга, инвагинирует в цитоплазму сначала одной, а затем – соседней клетки. В остальном же организация контакта – такова же, как в случае простого соединения.

Контакты сцепляющего типа

а) Десмосома. Десмосома представляет собой небольшое округлое образование, содержащее специфические структурные элементы.

I. Внутриклеточные элементы. В области десмосомы плазмолеммы обеих клеток с внутренней стороны утолщены – за счёт белков десмоплакинов, образующих дополнительный слой.

От этого слоя в цитоплазму клетки отходит пучок промежуточных филаментов, участвующих в образовании цитоскелета. Белковая природа этих филаментов зависит от типа клеток.

Десмосома состоит из белков клеточной адгезии из семейства кадгеринов и соединительных (адапторных) белков, которые соединяют их с промежуточными филаментами. Белки клеточной адгезии, формирующие десмосомы – десмоглеин и десмоколлин. Как и другие кадгерины, эти трансмембранные белки имеют по пять внеклеточных доменов и являются кальцийсвязывающими. Они обеспечивают гомофильное соединение клеток – между собой соединяются две одинаковые по строению молекулы белка. Внутриклеточный белок десмоплакин (при участии еще двух белков, плакофиллина и плакоглобина) соединяет внутриклеточные домены десмоглеина с промежуточными филаментами. Тип промежуточных филаментов зависит от типа клеток: в большинстве эпителиальных клеток они кератиновые, а в клетках сердечной мышцы – десминовые, и т. п.

Если контакты похожего строения образуются между клетками и внеклеточным матриксом, то они называются полудесмосомами.

II. Межклеточные элементы. В области десмосомы пространство между плазмолеммами контактирующих клеток несколько расширено (по сравнению с простым контактом) и заполнено утолщенным гликокаликсом, который пронизан сцепляющими белками – десмоглеинами. Последние образуют фибриллоподобные структуры и дисковидное утолщение посередине.

Если клетка лежит на базальной мембране, то связь между ними (клеткой и мембраной) осуществляется с помощью полудесмосом. Это значит, что со стороны клетки присутствуют все элементы десмосомы (и внутри- и внеклеточные), включая дисковидную пластинку. Но теперь эта пластинка прикреплена непосредственно к базальной мембране.

Хотя по структуре гемидесмосомы напоминают десмосомы и тоже содержат промежуточные филаменты, они образованы другими белками. Основные трансмембранные белки гемидесмосом – интегрины и коллаген XVII. С промежуточными филаментами они соединяются при участии дистонина и плектина. Основной белок межклеточного матрикса, к которому клетки присоединяются с помощью гемидесмосом – ламинин.

В некоторых тканях каждая клетка участвует в образовании нескольких сотен десмосом и полудесмосом.

б) Адгезивный поясок. По структуре данный контакт похож на десмосомный, но имеет ряд отличительных черт. Адгезивный поясок, или поясок слипания (zonula adherens), – парное образование в виде лент, каждая из которых опоясывает апикальные части соседних клеток и обеспечивает в этой области их прилипание друг к другу. Прежде всего это касается формы контакта: последний представляет собой ленту, которая опоясывает клетку. Иная и природа белков:

I. Вместо десмоплакинов используется винкулин (утолщения плазмолемм со стороны цитоплазмы);

II. вместо промежуточных филаментов – тонкие филаменты, образованные во всех клетках белком актином (нити, отходящие в цитоплазму);

III. вместо десмоглеинов – другие сцепляющие белки (в пространстве между плазмолеммами).

Поясок сцепления как ободок охватывает цитолемму вкупе с соседними клеточными мембранами. Контакт имеет высокую электронную плотность как в области мембран, так и в участке межклеточного вещества, аналогично десмосоме.

Для поясков сцепления характерен опорный белок винкулин, который служит местом прикрепления тонких микрофиламентов к внутренней поверхности цитомембраны. Другие структурные белки и их взаимодействия близки к десмосоме.