Тема: Хронический миелолейкоз

1. Актуальность темы:

Хронический миелолейкоз является наиболее распространенным из всех лейкозов, на него приходится 30% случаев гемобластозов у взрослых. Распространённость в Англии хронического миелолейкоза составляет 1 на 100.000 населения в год. Пик заболеваемости приходится на возраст 40-60 лет, у детей встречается крайне редко.

2. Цели практического занятия:

Освоить диагностику и дифференциальный диагноз хронического миелолейкоза (ХМЛ) с обоснованием программы обследования, лечения.

3. Задачи практического занятия:

1. 3.1 Студент должен понимать:

• патогенез ХМЛ;

• механизм развития основных клинических симптомов ХМЛ;

• взаимосвязь клинических симптомов и синдромов ХМЛ с патоморфологическими и функциональными изменениями;

• патологоанатомическую и патофизиологическую обусловленность клинической симптоматики и лечебной тактики.

2. 3.2 Студент должен знать:

• определение и факторы риска ХМЛ;

• современную классификацию ХМЛ;

• клинические проявления, методы диагностики и дифференциальный диагноз ХМЛ;

• принципы современной дифференцированной терапии ХМЛ.

3. 3.3 Студент должен уметь:

• провести расспрос больного;

• провести объективное обследование больного с анализом и синтезом полученных при этом данных, обоснованием предварительного диагноза;

• обосновано составить диагностическую программу и чётко представлять, каких результатов можно ожидать от назначенных методов обследования и значение полученных данных для установления клинического диагноза;

• провести дифференциальную диагностику с учётом ведущего диагностического синдрома (синдром нейтрофильного лейкоцитоза);

• назначить рациональную программу лечения в зависимости от стадии и групп риска.

1. Контрольные вопросы по смежным дисциплинам:

• В чём заключается современная схема кроветворения?

• Каков механизм развития анемического синдрома при ХМЛ?

• Каков механизм развития геморрагического синдрома при ХМЛ?

• Каковы клинические симптомы гиперспленизма?

2. Контрольные вопросы по изучаемой теме:

• В чём суть определения ХМЛ?

• Каков патогенез ХМЛ?

• В чём заключаются клинические проявления хронической стадии ХМЛ?

• В чём заключаются клинические проявления прогрессирующей стадии ХМЛ?

• В чём заключаются клинические признаки стадии бластного криза ХМЛ?

• Каковы дополнительные методы диагностики ХМЛ?

• Лабораторные критерии различных стадий ХМЛ.

• В чём заключается отличие лейкемоидной реакции от ХМЛ?

• Каковы основные принципы дифференцированной терапии ХМЛ?

• Каковы диагностические критерии ХМЛ в зависимости от группы риска?

• Каковы принципы терапии ХМЛ в зависимости от группы риска?

3. Содержание учебного материала:

• определение понятия ХМЛ;

• этиология и патогенез ХМЛ;

• клинические проявления ХМЛ;

• программа диагностического обследования;

• дифференциальный диагноз ХМЛ;

• осложнения пневмонии;

• лечение ХМЛ.

7. Информационные материалы:

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) – злокачественное миелопролиферативное заболевание, развивающееся из единственной патологической полипотентной стволовой клетки, пролиферация и дифференцировка которой приводит к расширению ростков кроветворения, представленных (в отличие от острых лейкозов) преимущественно зрелыми и промежуточными формами.

Этиология и патогенез

Единственный известный предполагающий фактор – радиоактивное облучение.

• Развитие ХМЛ связано с возникновением химерного гена (ABL-BCR), состоящего из генетического материала двух хромосом. В 90-95% случаев его появление связано с транслокацией t (9; 22), что ведёт к возникновению филадельфийской хромосомы.

• Химерный ген программирует синтез аномального белка, обладающего повышенной тирозинкиназной активностью.

• Этот аномальный белок стимулирует репликацию клеток опухолевого клона, а также увеличивает способность трансформированных стволовых клеток противостоять апоптозу – «программированной клеточной смерти».

• Это приводит к нарастанию миелоидных клеток-предшественников с подавлением нормального кроветворения.

• В дальнейшем присоединяются признаки опухолевой прогрессии с развитием бластного криза.

Клиника

В клиническом течении ХМЛ выделяют три стадии:

• хроническая,

• акселерация (прогрессирование),

• бластный криз.

Хроническая стадия не имеет ярких клинических проявлений. Длительность хронической стадии от 2-х до 5-ти лет, крайне редко до 8-10 лет. Характерные клинические проявления этой стадии:

• слабость;

• потливость;

• лихорадка;

• снижение массы тела;

• анемия;

• выраженная спленомегалия, иногда гепатомегалия;

• инфаркты селезёнки;

• лейкостаз (повышение вязкости крови вследствие гиперлейкоцитоза);

• оссалгии;

• подагра;

• кровоизлияние в сетчатку.

Однако у каждого пятого больного какие-либо симптомы отсутствуют и заболевание выявляется случайно при исследовании крови.

Прогрессирующая стадия (акселерации) - характеризуется следующими симптомами:

• нарастание спленомегалии, несмотря на приём цитостатических средств в полных дозах;

• анемия или тромбоцитопения, резистентная к терапии;

• незначительное уменьшение содержания лейкоцитов при применении полных доз цитостатиков.

Стадия бластного криза характеризуется лавинообразным нарастанием симптоматики с геморрагическим анемическим синдромом, высокой лихорадкой, рецидивирующим течением инфарктов селезёнки, увеличение селезёнки, печени; появляются внекостномозговые симптомы – лейкемиды, нейролейкемия, лимфоденопатия, полной рефрактерности к проводимой цитостатической терапии.

Программа диагностического обследования

• Клинический анализ крови:

- лейкоцитоз со сдвигом влево;

- увеличение числа базофилов и эозинофилов (эозинофильно-базофильная

ассоциация);

- гипертромбоцитоз и тромбоцитопения;

- анемия.

• Исследование трепанобиоптата:

- костный мозг богат клеточными элементами с преобладанием гранулоцитарного ряда с увеличением содержания промиелоцитов;

- увеличено содержание эозинофилов и базофилов;

- увеличено содержание мегакариоцитов с последующим угнетением

тромбоцитопоэза;

- угнетение тромбоцитопоэза.

• Цитогенетическое исследование клеток периферической крови и костного мозга на выявление филадельфийской хромосомы и химерного гена.

• Цитохимическое исследование – определение щелочной фосфатазы в лейкоцитах периферической крови, уровень которой при ХМЛ снижен.

• Биохимическое исследование с набором определённых тестов для выявления нарушения функции органов, вовлечённых в патологический процесс обычно в стадии бластного криза.

• УЗИ органов брюшной полости для выявления увеличения и степени увеличения селезёнки, печени, абдоминальных лимфатических узлов.

Лабораторные показатели на разных стадиях ХМЛ:

В хроническую стадию выявляются:

• лейкоцитоз от 20 х 10⁹/л до 100 х 10⁹/л со сдигом влево;

• бласты в периферической крови до 10%;

• эозинофильно-базофильная ассоциация;

• нормальное содержание тромбоцитов;

• снижение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов;

• выявляется филадельфийская хромосома и/или химерный ген.

Для прогрессирующей стадии характерно:

• лейкоцитоз 100 х 10⁹/л – 500 х 10⁹/л со сдигом влево до промиелоцитов;

• количество бластов – 10% и более;

• суммарное количество бластов и промиелоцитов до 30% и более;

• эозинофильно-базофильная ассоциация, количество базофилов может увеличиваться до 20%;

• гипертромбоцитоз;

• при цитогенетическом исследовании выявляются дополнительные хромосомные поломки;

• бластоз костного мозга 12 % и выше.

В период бластного криза:

• лейкоцитоз до 50 х 10⁹/л;

• бласты в периферической крови 20% и выше;

• исчезновение созревающих форм – формирование «лейкемического зияния», характерно для ХМЛ;

• выраженная анемия;

• выраженная тромбоцитопения.

Дифференциальный диагноз

В первую очередь синдром лейкоцитоза со сдвигом влево необходимо дифференцировать с лейкемоидной реакцией.

Лейкемоидная реакция – это, напоминающая лейкоз, картина клинического анализа крови. Наблюдается при:

• тяжёлые воспалительные заболевания, включая туберкулёз;

• интоксикации;

• ожоги;

• острые кровотечения;

• некоторые опухоли, особенно метастазы рака в костный мозг;

• длительный приём глюкокортикоидов.

Для нейтрофильной лейкемоидной реакции в отличие от ХМЛ характерно:

• отсутствие бластов в периферической крови;

• отсутствие увеличения базофилов и эозинофилов;

• присутствие токсической зернистости, гиперсегментации ядер нейтрофилов, что абсолютно нетипично для ХМЛ.

Лечение

Основная цель радикальной терапии – уничтожение лейкозного клона.

В хронической стадии ХМЛ у лиц молодого возраста рекомендуется введение максимальных доз цитостатиков (режим кондиционирования) с нередким сочетанием с облучением костного мозга.

Обязательным считается проведение аллогенной трансплантации костного мозга. Исследуется возможность её сочетания с введением интерферонов.

В хронической стадии у больных старше 55 лет или в отсутствие донора проводится лечение гидроскимочевиной и миелосаном (бусульфаном) или малыми дозами цитозин-арабинозида с целью сдерживания прогрессирования лейкозного роста. Обязательным считается совместное применение с интерферонами.

В прогрессирующую стадию эта стандартная терапия малоэффективна, если до этого больной получал эти препараты. Несколько лучше результаты получены лечением малыми дозами цитозин-арабинозида. При выраженном гиперспленизме показано проведение спленэктомии.

В стадию бластного криза, в зависимости от его природы (лимфобластный или миелобластный) пациенты должны получать полихимиотерапию, как при соответствующем остром лейкозе.

Блокатор мутантной тирозинкиназы (гливек, иматиниб) – это новое направление в лечении ХМЛ. Доказана эффективность иматиниба в хроническую стадию в сочетании с гидроксимочевиной и миелосаном, а также в прогрессирующую стадию и стадию бластного криза при резистентности к общепринятым методам лечения. Исследуется возможность его совместного применения с интерферонами и с пересадкой костного мозга.