2.5.3. Интерлейкин-33

Открытие интерлейкина-33 произошло путем скриннинка баз данных открытых рамок считывания по сходству нуклеотидных последовательностей, его первым наименованием было IL-1F11. Хромосомное картирование определило его локализацию на малом плече 9 хромосомы (9p24). Интересно, что открытие рецептора данного цитокина, T1/ST2, было совершено еще в 1994 году, затем с помощью его блокирования было предсказано действие его лиганда, которое связали с администрированием аллергии. IL-33 продуцируется в виде предшественника с молекулярной массой около 30 и подвергается процессингу для активации каспазой-1 с получением активной формы массой около 18 кДа. [74] Молекулярное строение обнаруживает наибольшее сходство этого цитокина с IL-18. Одна из субъединиц рецептора этого цитокина является общей с рецептором IL-1, а другая, T1/ST2 является специфической для IL-33. Эта специфическая рецепторная субъединица экспонирована на Th-2 лимфоцитах и тучных клетках. Кроме различия в паттерне экспрессии, некоторые исследования показали, что рецептор IL-33 в отличие от рецептора других цитокинов IL-1F, в большей степени стимулирует активацию транскрипционного фактора AP-1, а не NF-kB. Тучные клетки отвечают на IL-33 продукцией IL-6, IL-1β и простагландинов. Богатые тучными клетками органы мышей, которым вводился IL-33 обнаруживали сильные изменения воспалительного характера. Воздействуя на дифференцировавшиеся Th-2 этот цитокин стимулирует их к секреции IL-4, IL-5 и IL-17, таким образом стимулируя пролиферацию B-лимфоцитов и образование антител. IL-33 при введении лабораторным животным приводил к проявлению у них характерных для аллергических реакций проявления в гистологии верхних дыхательных путей, эозинофильную инфильтрацию тканей легких. [74] Таким образом, благодаря особому паттерну экспрессии гена рецептора этого цитокина, IL-33 является не только привычным для семейства IL-1 провоспалительным цитокином, но и регулятором лимфоцитарным, стимулируя гуморальный ответ. Контролируя одновременно и тучные клетки и непосредственно связанные с аллергией цитокины IL-5 и IL-13, IL-33 является очень перспективной фармакологической мишенью для лечения этого заболевания.

Есть и еще одна сторона IL-33, которая делает его еще загадочней. IL-33 фактически является ядерным фактором, обнаруживаемым в венулах с высоким эндотелием, так что также его можно именовать NF-HEV. [15] IL-33/NF-HEV взаимодействует с хроматином в ядре и может явлтся активным фактором ремоделирования хроматина, хотя подробности механизма и целей этого взаимодействия пока не ясны. Таким образом, IL-33 может оказаться еще одним членом быстро растущей группы молекул способных выполнять разные роли внутиядерно и в межклеточном пространстве. К этой группе также относят IL-1α [94], IL-16 [95], HMGB [97].

Противоречивые данные были получены при изучении возможных функций этого цитокина в процессе атеросклероза. Модельные мыши, дефектные по гену аполипопротеина-E (ApoE), обнаруживают очень высокий уровень холестерина и склонны к атеросклерозу. [56] Введение IL-33 значительно уменьшало атерослеротические бляшки, при этом снижался уровень сывороточных IgE и IgA. [72] Ингибирование IL-33-опосредованных путей растворимым рецетором ST2 наоборот, усугубляло состояние сосудов таких мышей [44].