2.5.2. Интерлейкин-18 и il-18bp

Открытый в 1995 году цитокин, индуцирующий синтез IFN-γ и названный IL-18 [62], был в дальнейшем причислен к семейству интелейкина-1 в силу своего структурного сходства с IL-1α и IL-1β и получил наименование IL-1γ, которое, однако, не прижилось. В отличие от других генов этого семейства, ген IL-18 локализован на длинном плече 11 хромосомы (11q22). Как и IL-1, IL-18 продуцируется в незрелом виде и требует протеолитического расщепления для выполнения своих активностей.

Рецепторный субъединицы рецептора IL-18 отличаются от рецептора IL-1, что в принципе, может объяснять различия в биологической активности данных цитокинов, хотя детали этих различий пока не ясны. Причины различий в биологической специализации IL-1 и IL-18 следует искать скорее в распределении наличия рецептора к IL-18 на определенных типах клеток. К клеткам, способным отвечать на IL-18 относятся макрофаги, Т-лимфоциты, NK-клетки. [22]

Биологические функции IL-18, кроме индукции синтеза клетками INF-γ, заключаются в сходной с IL-1 провоспалительной биологической посредством NFkB – пути. Воздействие этого цитокина на макрофаги сходно с воздействием IL-1: активация фагоцитоза, индукция iNOS, экспрессия COX-2. На Т-лимфоциты и NK-клетки IL-18 воздействует, стимулируя секрецию IFN-γ, особенно сильно в комбинации с IL-12 или IL-15, такой синергизм объясняется повышением экспрессии рецептора к IL-18 в ответ на IL-12. [99, 100] В экспериментах на мышах было показано, что введение только IL-18 стимулировало протекание иммуного ответа по Th-2 пути и образование IgE – антител, введение же IL-18 в комбинации с IL-12 приводило к подавлению синтеза IgE, стимулировало продукцию IFN-γ и приводило к смерти таких мышей от гипогликемии и полостного восспаления.

Некоторые болезни ассоциированы с повышенным уровнем IL-18 и IFN-γ: системная волчанка, синдром активации макрофагов, ревматоидный артрит, диабет 1-типа. Интересными могут быть данные о значении IL-18 в регуляции гомеостаза и метаболическом синдроме. Свежевыделеные из переферичесской крови мононуклерные клетки имеют конститутивный уровень экспрессии гена IL-18 и накопленный в цитозоле непроцессированный белок, что совершенно не так для IL-1β [67]. Дефектные по гену IL-18 мыши переедали, были склонны к ожирению, умели склонность к атерослерозу, инсулин-резистентности и диабето-подобным проявлениям метаболического синдрома, такие мыши при введение лептина реагировали на него как мыши дикого типа. [58] При этом, инсулин-резистентность корректировалась при введении IL-18. [100]

Ингибирующая регуляция IL-18 осуществляется посредством IL-18-связывающего белка (IL-18BP). Это конститутивно секретируемый белок с чрезвычайно высокой аффинностью к IL-18, имеющий структурное сходство с внеклеточным доменом рецептора IL-18. [41] Присутствуя в норме в сыворотке крови концентрации в 20 раз превышающей молярную концентрацию IL-18, этот белок эффективно подавляет его дейстие. [61] Его секрецией занимаются стромальные клетки селезенки. Интересно, что у предствителей поксвирусов в составе мембран есть белки, мимикрирующие по IL-18BP. [96]