2.5. Обзор отдельных представителей il-1f

2.5.1 Интелейкин-1α и Интерелейкин-1β

Интерлейкин-1 является одним из важнейших медиаторов воспаления в организме и был открыт впервые как фактор повышения температуры при воспалении, а также как макрофагальный фактор активации лимфоцитов. Два сходных белка IL-1α и IL-1β часто именуют просто как IL-1, так как их биологическая активность одинакова, а различия в функциях связаны с различиями в способах продукции этих цитокинов клетками. IL-1α в целом можно назвать медиатором локальных защитных реакций, вне клетки он существует в виде мембраносвязанной формы и секретируется очень незначительно, более того, биологически активной в данном случае является именно непроцессированная мембранная форма, которая после протеолитического расщепления уменьшает свою биологическую активность. Экспрессия и накопление (часто в ядре) IL-1α носит конститутивный характер, особенно активна в эпителиальных тканях, IL-1α может иметь интракринную функцию как модификатор транскрипционной активности. [94] Мембранная форма IL-1α характерна для активированных клеток, моноцитов, некоторых В-клеток. Основная функциональная ниша IL-1α – это сигнализировать о тканевом повреждении немедленно после разрушения клеток, поэтому его считают алармином. [48] Функции IL-1b распространяются и на локальном и на системном уровне, это цитокин секреторный, его продукция носит индуцибельный характер. Опыты in vitro на данный момент показали более 50 различных функций IL-1 при воздействии на очень широкий спектр клеток и органов. При системном взгляде на функции IL-1 можно заключить, что главным образом, IL-1 является сигнальным фактором развития тканевого воспаления и системного острофазного ответа на него. Весь комплекс разннообразных его функций сводится к решению задач по ограничению и элиминации патогенов и восстановлении тканевого гомеостаза поврежденной ткани.

Первоначальная экспрессия и секреция этого белка связана с активацией посредством PAMP рецепторов типа TLR в месте первого контакта клеток, несущих эти рецепторы с патогеном. Поэтому, первые проявления его активности сводятся к активации местных защитных реакций, воспалению. Так как практически все клетки организма несут на своей поверхности рецепторы к IL-1, первоначальных слабый сигнал очень быстро амплифицируется и распространяется по ткани без диссиминации патогена, такие клетки как фибробласты, эндотелиальные клетки, резидентные макрофаги и лейкоциты быстро активируются и принимают участие в воспалительном ответе. [21]

Поражения тканей практически всегда сопровождаются нарушением целостности сосудов и, как следствие активацией каскада гемостаза. Очень важно, что процессы воспаления и свертывания крови являются не просто синхронными, но и координированными. Запуск каскада гемостаза в результате нурушения целостности эндотелия сосудов, может, в общем-то осуществлятся независимо от цитокинов, однако в реальных физиологических условиях оба эти процесса: воспаление и гемостаз сильно влияют друг на друга. В целом, можно сказать, что воспалительное состояние поврежденной ткани имеет протромбическое действие, что имеет отчетливые клинические следствия при атеросклеротических артериальных тромбозах и септической системной тромбофилии. Воспалительные свойства поврежденной ткани, в первую очередь, в смысле наличия провоспалительного IL-1 регулируют баланс свертывания крови по трем основным направлениям: модулируя состояние эндотелиальных клеток и их поверхностных молекул, тромбоцитов и регулируя активность сывороточных факторов КСК, через различные ингибирующие фибринолиз и стимулирующие фибриногенез тканевых факторов. В тоже время, и процесс свертывания крови влияет на процесс воспаления, так что эта регуляция является обоюдной. [52]

IL-1 в очаге воспаления влияет на экспонирование на поверхности эндотелиоцитов адгезионных молекул для различных лейкоцитов, в первую очередь нейтрофильных гранулоцитов. Посредством индукции продукции IL-8 и других хемокинов (в зависимости от ткани и типа поражения), он также осуществляет хемотаксис этих клеток. Активирующее воздействие IL-1 на макрофаги заключается в стимуляции фагоцитарной активности, выработки провоспалительных цитокинов, экспресии фосфолипазы A2 и циклоксигеназы-2 (COX-2) для синтеза PGE-2, индукции NO-синтазы (iNOS), что опосредует отек и инфильтрацию. IL-1 контролирует и метаболизм в области воспаления, повышая потребление клетками глюкозы, при этом стимулируя именно гликолитическую фазу её утилизации, что важно для локального повышения температуры. [23]

Важной составной частью комплекса ответов на IL-1 является стимуляция им реконструкции в соединительной ткани. IL-1 является фактором пролиферации фибробластов, увеличивает выработку ростовых факторов FGF, EGF, колониестимулирующих факторов. Последнее обстоятельство очень важно, так как IL-1 является мощным индуктором гемопоэза. [2] Под действием IL-1 в соединительной ткани ускоряется обновление матрикса межклеточного вещества: этот цитокин одновременно индуцирует как продукцию основных белков и пептидогликанов соединительной ткани, так и коллагеназ и эластаз, металлопротеаз. [30]. Хорошо знакомая каждому из нас ломота в костях при простуде связана с действием IL-1 на остеокласты, который стимулирует резорцию костей. IL-1 имеет положительное влияние на продукцию фактора роста эндотелиоцитов (VEGF), это обозначает его роль как в процессе тканевой репарации, восстановления сосудистого роста, гиперваскуляризации дермы в областях хронического воспаления при псориазе, так и в процессе прорастания сосудов в опухоли их метастазировании. Все эти процессы – отражения задачи любого иммунитета – поддержание стабильности молекулярного и структурного состояния ткани.

При недостаточной активности для решения проблем местного воспалительного ответа, IL-1 появляется в циркуляции, что ведет к генерализации воспаления и его системному действию на уровне организма.

Повышение температуры тела – один из самых очевидных признаков генерализации воспаления в этом случае. В течение долгого времени пирогенность считалась основной характеристикой IL-1. Интересно, что влияние циркулирующего IL-1 ограничено непроницаемостью для него ГЭБ, поэтому он воздействует на нейроны особой зоны переднего гипоталамуса в области терморегуляторного центра, индуцируя целый каскад изменений, синтез PGE-2. Кроме влияния циркулирующего IL-1 на терморегуляторный центр IL-1 вовлечен в регуляцию функций гипоталамо-гипофизарной оси, повышая уровень АКТГ и кортикостерона в крови за счет индукции кортикотропин-рилизинг-фактора. IL-1 имеет влияние на функции ЦНС, контролируя настроение, сон и пищевое поведение. Важно отметить, что эти функции описывают именно действие циркулирующего в крови IL-1, хотя продукция этого цитокина показана для глиальных клеток, действие “мозгового” IL-1 во многом отличается от действия “висцерального”. [3] В первую очередь, это можно объяснить совершенно другим паттерном транскрипционной активности фактора NF-kB в клетках мозга. IL-1 в мозгу не стимулирует обычные воспалительные реакции, а стимулирует выживание нейронов и деление глиальных клеток, контролирует метаболизм, его действие особенно важно при гипоксии и разрешении её последствий в мозгу. Таким образом, интерлейкин-1 в организме разделен на два различных функциональных пула, связанных только косвенно через нейроэндокринную регуляцию. [39, 71]

В реакции острофазного ответа организма важнейшим ответом является изменение экспрессии белков острой фазы воспаления (APP): повышается продукция компонентов каскада свертывания крови, компонентов каскада комплемента, сывороточного амилоида-А, С-реактивного белка и других белков. В первую очередь повышение экспрессии этих белков регулируется IL-6, однако IL-1 также имеет и прямое и опосредованное IL-6 действие на эту реакцию. [10]

Интерлейкин-1 имеет иммунопоэтическое действие, стимулируя миелоцитарную дифференцировку, опосредованное выработкой колониестимулирующих факторов (GM-CSF, G-CSF) гепатоцитами, эндотелиоцитами и стромальными клетками и синергетическим действием на их активность. Воздействие IL-1 на гемопоэтические клетки повышает их чувствительность к колониестимулирующим факторам и стимулирует деление ГСК за счет изменения ими паттерна экспрессии соответствующих рецепторов и адгезионных молекул в стромальным клетками ниш. Введение IL-1 сопровождается увеличением пролиферативной активности предшественников и выходом нейтрофильных гранулоцитов, нейтрофилии. [24]

Для IL-1 показана также и роль в созревании дендритных клеток, причем это созревание коммитирует дендритные клетки к осуществлению ими презентации антигенов с выработкой определенных цитокинов, что определяет направление дифференцировки Th по Th-2 и Th-17 пути. С этим хорошо согласуется то, что действие IL-1 на T-лимфоциты стимулирующие продукцию IL-2, IL-4, IFN-γ. Совместное действие IL-1 с IL-18 направлеяет дифференцировку T-лимфоцитов в Th2-направлении, а совместное действие c IL-23 в Th-17 in vitro. Между IL-1 и IL-17 существует показанная in vitro петля взаимного усиления экспрессии, что может иметь важно значение при патологических хронических процессах. IL-1 посредством индукции IL-6 имеет положительное действие на пролиферацию B-лимфоцитов и продукцию антител. [73]

К патологическим процессам, в которых IL-1 имеет ключевое значение можно отнести септическую лихорадку, ревматоидный артрит, фиброз легких, аутоиммунный энцефаломиелит, а также провоспалительные синдромы, такие как семейная средиземноморская лихорадка, болезнь Стилла, синдром Макл-Уэллса (Muckle-Wells), для всех этих заболеваний показано положительное влияние анти-IL-1-терапии. Есть данные о том, что IL-1β, вырабатывающийся инсулин-продуцирующими β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы при гипергликемии, стимулирует разрушении этих клеток при развитии диабета 2-типа. [23]

Как уже отмечалось выше, харктерной особенностью семейства интерлейкина-1 является наличие молекул-антагонистов, которые будучи по структуре близкими к агонистам, конкурируют с ним за связывание со специфической рецепторной субъединицей, при этом не вызывая рекрутинг корецепторной. Для IL-1α и IL-1β это рецепторный антагонист IL-1Ra. В отличие от агонистов IL-1, он имеет высокий конститутивный уровень экспрессии и имеет в своем составе сигнальную последовательность, благодаря которой может постоянно секретироваться. Благодаря постоянной секреции гистиоцитами и гепатоцитами, он имеет в сыворотке крови здоровых людей в концентрации порядка 1 нг/мл, что является достаточно высоким уровнем для цитокина. По-видимому, таким образом создается “демпфер” для IL-1, защищающий организм от чрезмерной чувствительности к генерализации воспаления. Кроме секретируемой изоформы, альтернативный сплайсинг мРНК этого цитокина приводит к продукции несекретируемой формы IL-1Ra, накапливающейся в клетках. Результаты блокирования экспрессии IL-1Ra у лаборатоных животных показывают его драматическое значение для нормального функционирования организма. Для таких животных характерно малая выводковая выживаемость, нарушение развития, хроническое воспалительное поражение суставов, повышенное содержание иммунных клеток в тканях, повыешенный базальный уровень IL-6 в плазме, высокий титр антител к двуцепочечной ДНК [35] На основе IL-1 было создано несколько фармакологических рекомбинантных препаратов. Препарат Анакинра показал свою эффективность в лечении генерализованного пустулярного псориаза [36], при блокировании активности IL-1β антителами у пациентов с диабетом 2-типа снижался уровень гликозилированного гемоглобина [25].