- •Руководство по надлежащей производственной практике лекарственных средств для человека
- •Предисловие
- •Введение
- •Часть 1
- •1 Управление качеством
- •1.6 Управление риском для качества должно гарантировать, что
- •Персонал
- •3 Помещения и оборудование
- •Документация
- •5 Технологический процесс
- •6 Контроль качества
- •7 Производство и анализ по контракту
- •8 Рекламации и отзыв продукции
- •Самоинспекция
- •Часть 2
- •Введение
- •1.1 Цель
- •Часть 2 данного руководства не предназначена определять требования
- •1.2 Пояснения относительно области применения
- •2 Управление качеством
- •2.1 Принципы
- •2.2 Обязанности отдела (отделов) качества
- •2.3 Обязанности по производственной деятельности
- •2.4 Внутренние аудиты (самоинспекция)
- •2.5 Проверка качества продукции
- •Персонал
- •3.1 Квалификация персонала
- •3.2 Гигиенические требования к персоналу
- •3.3 Консультанты
- •4 Здания и помещения
- •4.1 Проектирование и строительство
- •4.2 Системы снабжения
- •4.3 Вода
- •4.4 Локализация
- •4.5 Освещение
- •4.6 Сточные воды и отходы
- •4.7 Санитарная обработка и техническое обслуживание
- •5 Технологическое оборудование
- •5.1 Проектирование и конструкция
- •5.2 Техническое обслуживание и очистка оборудования
- •5.3 Калибровка
- •5.4 Компьютеризированные системы
- •6 Документация и протоколы
- •6.1 Система документации и спецификации
- •6.2 Протокол очистки и использования оборудования
- •6.3 Протоколы в отношении сырья, промежуточной про-дукции, материалов для маркировки и упаковки афи
- •6.4 Основные производственные инструкции (основные протоколы производства и контроля)
- •6.5 Протоколы производства серий (протоколы производ-ства и контроля серий)
- •6.6 Протоколы лабораторного контроля
- •6.7 Обзор протоколов производства серий
- •7 Управление материалами
- •7.1 Общий контроль
- •7.2 Получение и карантин
- •7.3 Отбор проб и испытания материалов, поступивших для производства
- •7.4 Хранение
- •7.5 Повторная оценка
- •8 Технологический процесс и контроль процесса
- •8.1 Технологические операции
- •8.2 Пределы для времени
- •8.3 Отбор проб и контроль в процессе производства
- •8.4 Смешивание серий промежуточной продукции или афи
- •8.5 Контроль контаминации
- •9 Упаковка и идентифицирующая маркировка афи и промежуточной продукции
- •9.1 Общие сведения
- •9.2 Упаковочные материалы
- •9.3 Выдача этикеток и контроль
- •9.4 Операции по упаковке и маркировке
- •10 Хранение и дистрибуция
- •10.1 Процедуры складирования
- •10.2 Процедуры дистрибуции
- •11 Лабораторный контроль
- •11.1 Общий контроль
- •11.2 Испытания промежуточной продукции и афи
- •11.4 Сертификаты анализов
- •11.5 Контроль стабильности афи
- •11.6 Даты истечения срока годности и проведения повтор-ных испытаний
- •11.7 Резервные/архивные образцы
- •Валидация
- •12.1 Политика валидации
- •12.2 Документация по валидации
- •12.3 Квалификация
- •12.4 Подходы к валидации процесса
- •12.5 Программа валидации процесса
- •12.6 Периодическая проверка валидированных систем
- •12.7 Валидация очистки
- •12.8 Валидация аналитических методов
- •13 Контроль изменений
- •14 Отбраковка и повторное использование мате-риалов
- •14.1 Отбраковка
- •14.2 Повторная обработка
- •14.3 Переработка
- •14.4 Регенерация материалов и растворителей
- •14.5 Возвраты
- •15 Рекламации и отзывы
- •Производители по контракту (включая лабора-
- •Посредники, брокеры, оптовые торговцы, дист-рибьюторы, предприятия по переупаковке и перемар-кировке
- •17.1 Пояснения в отношении области применения
- •17.2 Прослеживаемость распределенных афи и промежу-точной продукции
- •17.3 Управление качеством
- •17.4 Переупаковка, перемаркировка и содержание афи и промежуточной продукции
- •17.5 Стабильность
- •17.6 Передача информации
- •17.7 Работа с рекламациями и отзывы
- •17.8 Работа по возвратам
- •Специальное руководство по афи, получаемым культивированием клеток / ферментацией
- •18.1 Общие положения
- •18.2 Содержание банка клеток и ведение протоколов
- •18.3 Культивирование клеток/ферментация
- •18.4 Сбор, выделение и очищение
- •18.5 Стадии удаления/инактивации вирусов
- •19 Афи для использования при клинических испы-таниях
- •19.1 Общие положения
- •19.2 Качество
- •19.3 Оборудование и технические средства
- •19.4 Контроль сырья
- •19.5 Изготовление
- •19.6 Валидация
- •19.7 Изменения
- •19.8 Лабораторный контроль
- •19.9 Документация
- •Производство стерильных лекарственных средств
- •Производство биологических (в том числе иммунобиологических)n
- •Производство
- •Производство медицинских газов
- •Принцип
- •Персонал
- •3 Помещения и оборудование
- •3.1 Помещения
- •3.2 Оборудование
- •Документация
- •5 Технологический процесс
- •5.2 Производство нерасфасованной продукции
- •5.3 Наполнение и маркировка
- •6 Контроль качества
- •7 Хранение и выпуск
- •Производство лекарственных средств растительного происхождения
- •Компьютеризированные системы
- •Производство лекарственных средств для исследований
- •Общий случай
- •Производство лекарственных препаратов, получаемых из донорской крови или плазмы
- •1 Область применения
- •Принцип
- •2.2 Цель такого регулирования выпуска серии – гарантировать:
- •Введение
- •4 Общие положения
- •5 Испытания серий и выпуск препаратов, произведенных в ес/ееа
- •5.1 Если все производство осуществляется на одном лицензирован-
- •5.2 Различные стадии производства осуществляются на разных участках одной и той же компании
- •5.3 Некоторые промежуточные стадии производства осуществля-ет по контракту другая компания
- •5.7 Лаборатория по контролю качества и производственный уча-сток лицензированы по отношению к различным лицензиям на производ-ство.
- •6 Испытания серий и выпуск препаратов, импортированных из третьей страны
- •6.1 Общие положения
- •6.2 Импортируется вся серия или первая часть серии лекарствен-ного препарата
- •6.3 Часть серии готовой продукции импортируется после того, как другая часть той же серии была ранее импортирована на тот же или на другой участок
- •6.4 Место отбора проб для испытаний в ес/ееа
- •8 Обычные обязанности Уполномоченного лица
- •Глоссарий
- •Выпуск по параметрам
- •Принцип
- •2 Выпуск по параметрам
- •3 Выпуск по параметрам для стерильной продукции
- •1 Область применения
- •Принцип
- •3 Длительность хранения
- •4 Количество контрольных и архивных образцов
- •5 Условия хранения
- •6 Письменные соглашения
- •7 Контрольные образцы – общие положения
- •8 Архивные образцы – общие положения
- •9 Контрольные и архивные образцы параллельно импортируемых/ поставляемых препаратов
- •10 Контрольные и архивные образцы в случае прекращения рабо-ты производителя
- •Введение
- •2 Общие положения
- •3 Принципы управления риском для качества
- •4 Общий процесс управления риском для качества
- •4.1 Обязанности
- •4.2 Старт процесса управления риском для качества
- •4.3 Общая оценка риска
- •4.4 Контроль риска
- •4.5 Информирование о риске
- •4.6 Обзор риска
- •5 Методология управления риском
- •6 Внедрение управления риском для качества в промышленность и регуляторную деятельность
- •I.2 Анализ характера последствий отказов (Failure Mode Effects Analysis – fmea)
- •I.3 Анализ характера, последствий и критичности отказов (Failure Mode, Effects and Criticality Analysis – fmeca)
- •I.4 Анализ дерева ошибок (Fault Tree Analysis – fta)
- •I.5 Анализ эксплуатационной безопасности и критические кон-трольные точки (Hazard Analysis and Critical Control Points – haccp)
- •I.6 Анализ эксплуатационной безопасности и работоспособности (Hazard Operability Analysis – hazop)
- •I.7 Предварительный анализ эксплуатационной безопасности (Pre-liminary Hazard Analysis – pha)
- •I.8 Ранжирование и фильтрация рисков
- •I.9 Соответствующие статистические методы
- •II.1 Управление риском для качества, как часть интегрированного управления качеством
- •II.2 Управление риском для качества, как часть регуляторной дея-тельности
- •II.3 Управление риском для качества, как часть разработки
- •II.4 Управления риском для качества относительно технических средств, оборудования и систем снабжения
- •II.5 Управление риском для качества, как часть управления мате-риалами
- •II.6 Управление риском для качества, как часть производства
- •II.7 Управление риском для качества, как часть лабораторного контроля и испытаний стабильности
- •II.8 Управление риском для качества, как часть упаковки и мар-кировки
- •Часть 1:
- •Часть 2:
- •Библиография
Часть 1
ОСНОВНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРОИЗ-ВОДСТВЕННОЙ ПРАКТИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
1 Управление качеством
Принцип
Владелец лицензии на производство должен производить лекарствен-ные средства так, чтобы обеспечить их соответствие своему назначению, требованиям регистрационного досье и исключить риск для пациентов, свя-занный с недостаточной безопасностью, качеством или эффективностью ле-карственных средств. Обеспечение качества является главной задачей руко-водства и требует участия и ответственности персонала различных подразде-лений предприятия-производителя или компании на всех ее уровнях, а также поставщиков и дистрибьюторов. Для этого должна быть всесторонне разра-ботанная и правильно функционирующая система обеспечения качества, включающая надлежащую производственную практику, контроль качества и управление риском для качества. Эта система должна быть полностью доку-ментирована, а ее эффективность – проконтролирована. Все части системы обеспечения качества должны быть надлежащим образом обеспечены компе-тентным персоналом, достаточным количеством соответствующих помеще-ний, оборудования и технических средств. Владелец лицензии на производ-ство и Уполномоченное(ые) лицо(а) дополнительно несут юридическую от-ветственность.
Основные идеи обеспечения качества, надлежащей производственной практики, контроля качества и управления риском для качества взаимосвяза-ны. Они описаны в данном руководстве, чтобы подчеркнуть их связь и суще-ственное значение для изготовления и контроля лекарственных средств.
Обеспечение качества
1.1 Обеспечение качества – всеобъемлющее понятие, охватывающее все вопросы, которые в отдельности или в целом влияют на качество продук-ции. Это совокупность организационных мероприятий, предпринимаемых в целях гарантии соответствия качества лекарственных средств их назначению. Обеспечение качества, таким образом, включает надлежащую производст-венную практику, а также другие факторы, выходящие за рамки настоящего руководства.
Система обеспечения качества, предназначенная для производства ле-карственных средств, должна гарантировать, что:
лекарственные средства разработаны и исследованы с учетом требо-ваний надлежащей производственной практики;
операции по изготовлению и контролю качества ясно специфициро-ваны и соответствуют надлежащей производственной практике;
четко определены ответственность и обязанности руководства;
48
осуществлены мероприятия по производству, поставке и использо-ванию надлежащего исходного сырья и упаковочных материалов;
проведен весь необходимый контроль промежуточной продукции, любой другой производственный контроль и валидация;
готовая продукция правильно произведена и проверена в соответст-вии с установленными методиками;
лекарственные средства не будут проданы и поставлены до того, как Уполномоченное лицо не удостоверит, что каждая серия продукции была изготовлена и проконтролирована в соответствии с требованиями регистра-ционного досье и любыми другими предписаниями в отношении изготовле-ния, контроля и выпуска лекарственных средств;
осуществлены достаточные мероприятия, гарантирующие, на-сколько это возможно, что качество лекарственных средств поддерживается
течение всего срока годности при их хранении, распространении и после-дующем обращении;
имеется методика проведения самоинспекции и/или аудита качест-ва, по которой регулярно оценивают эффективность и пригодность системы обеспечения качества.
Надлежащая производственная практика лекарственных средств (GMP)
1.2 Надлежащая производственная практика является частью обеспече-ния качества, которая гарантирует, что продукцию постоянно производят и контролируют по стандартам качества, соответствующим ее назначению, а также в соответствии с требованиями регистрационного досье или специфи-кации на эту продукцию.
Надлежащая производственная практика связана как с изготовлением (технологическим процессом), так и с контролем качества. Основные требо-вания GMP:
все производственные процессы должны быть четко определены; их следует систематически пересматривать с учетом накопленного опыта; необ-ходимо, чтобы была продемонстрирована возможность постоянно произво-дить лекарственные средства требуемого качества в соответствии со специ-фикациями;
критические стадии производственного процесса и существенные изменения процесса должны пройти валидацию;
должны быть в наличии все средства для GMP, включая:
обученный персонал, имеющий необходимую квалификацию;
соответствующие помещения и площади;
необходимое оборудование и правильное его обслуживание;
соответствующие материалы, контейнеры (первичные упаковки) и этикетки;
утвержденные методики и инструкции;
соответствующее хранение и транспортирование;
49
инструкции и методики должны быть изложены в форме предписа-ний ясно и однозначно, они должны быть конкретно применимы к имею-щимся в наличии средствам;
операторы должны быть обучены правильному выполнению мето-
дик;
во время производства следует составлять протоколы рукописным способом и/или с использованием записывающего прибора, которые доку-ментально подтверждают, что действительно проведены все стадии, требуе-мые установленными методиками и инструкциями, а также что количество и качество продукции соответствуют запланированным нормам. Любые значи-тельные отклонения должны быть полностью запротоколированы и исследо-ваны;
протоколы производства, включая дистрибуцию, позволяющие проследить исчерпывающую историю серии, сохраняются в понятной и дос-тупной форме;
при дистрибуции (оптовой продаже) продукции сведен к миниму-му риск снижения ее качества;
должна быть в наличии система отзыва любой серии продукции из продажи или поставки;
следует рассматривать рекламации на проданную продукцию, выяв-лять случаи дефектов качества и принимать соответствующие меры как в от-ношении дефектной продукции, так и для предотвращения подобных случаев.
Контроль качества
1.3 Контроль качества – это та часть надлежащей производственной практики, которая связана с отбором проб, спецификациями и проведением испытаний, а также с процедурами организации, документирования и выдачи разрешения на выпуск, которые гарантируют, что действительно проведены все необходимые и соответствующие испытания и что материалы не будут разрешены для использования, а готовая продукция не будет допущена к реализации или поставке до тех пор, пока их качество не будет признано удовлетворительным.
контролю качества предъявляют следующие основные требования:
наличие надлежащих средств, обученный персонал и утвержденные методики для отбора проб, контроля и испытаний исходного сырья, упако-вочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции,