Аутосомные хромосомные заболевания

Болезнь Дауна. Наиболее часто встречающимся хро­мосомным заболеванием является болезнь Дауна, впер­вые описанная английским врачом Л. Дауном в 1866 г. В 1959 г. французский ученый И. Лежен обнаружил в кариотипе больных лишнюю 21-ю аутосому. В последую­щие годы другие ученые разных стран подтвердили этот факт. В дальнейшем показано, что болезнь Дауна может быть обусловлена не только трисомией 21-й хромосомы, но и транслокацией 21-й хромосомы на другие, чаще на 13-ю или 22-ю, а также мозаицизмом, когда одна часть клеток имеет нормальный кариотип (46 хромосом), адру-1ая—47. В настоящее время установлено, что трисомия при болезни Дауна наблюдается в 9-1 % случаев, транс­локация — в 4 %, мозаицизм — в 2 %.

Клиническая картина болезни Дауна, обусловленная трисомией или транслокацией, не различается. При син­дроме Дауна, вызванном мозаицизмом, симптомы заболевания выражены менее резко, чем при трисомии и транслокациях. Частота рождения детей с болезнью Дауна в настоящее время, по суммарным данным ряда авторов, составляет 1,15—5/1000.

Причины рождения детей с болезнью Дауна окончательно не выяснены. Предполагают, что причиной ее могут быть перенесенные матерью перед зачатием ифекционные заболевания (гепатит, токсоплазмоз и др.). Установлено также, что с увеличением возраста матери, опасность рождения ребенка с болезнью Дауна возрастает. Так, эмпирический риск рождения ребенка с болезнью Дауна матерью в 19 лет составляет 1: 1640, в возрасте 40—41 год—1:84, а после 45 лет—1:31"' (Г. И. Лазюк, 1979). Чаще всего причиной болезни Да­уна при трисомии является нарушение овогенеза у женщин. В последние годы благодаря флюоресцснтному анализу показано, что нерасхождение хромосом проис­ходит и при сперматогенезе, т. е. отец также может быть “виновным” в появлении трисомии и в возникновении болезни Дауна (в 20—25% случаев).

Особенно большой риск рождения ребенка с болезнью Дауна в семье, где отцу более 50 лет, а матери 40.

Клиника болезни хорошо изучена. Ей посвящен ряд монографий и множество научных статей отечественных и зарубежных авторов (Е. Ф. Давиденкова, 1965, 1966, 1973; Н. П. Бочков, 1978; Г. И. Лазюк, 1979. и др.).

В первые дни жизни ребенка диагностика болезни наи­более трудная. В старшем возрасте она диагностируется легче. Такие дети имеют некоторые общие морфологичес­кие черты. Они больше похожи один на другого, чем на своих родителей. Так, у больных наблюдаются характерные изменения со стороны лица и головы. У них круглая голова с уплощенным затылком, скошенным узким лбом, плоским лицом, косым “монголоидным” разрезом глаз­ных щелей, идущим внутрь и вниз, с эпикантом, толстыми губами, широким уплощенным языком с глубокой про­дольной бороздой. Ушные раковины уменьше­ны в вертикальном направлении, с приросшей мочкой.

У маленьких детей резко выражена мышечная гипотония, из-за чего в лежачем положении живот при­обретает форму “лягушечьего”, отмечаются разболтан­ность суставов, “куриная” или “воронкообразная” грудь.

Характерное изменение конечностей: укорочение и расширение кистей и стоп (акромикрия). Из-за гипоплозии средней фаланги искривлен мизинец (клинодактилия). На нем заметна только одна сгибательная борозда. На ладони одна поперечная борозда (четырехпальцевая). Из-за укорочения ладони трирадиус Т смещен дистально и занимает положение трирадиусов Т’ или T’’,

поэтому угол atd увеличен и нередко бывает более 90°. В радуж­ной оболочке отмечаются белые очаги пятна Брушфильда”, которые с возрастом становятся менее заметными. Рано развивается катаракта. Отмечаются неправильный рост зубов, высокое нёбо, румянец на щеках. Волосы на голове мягкие, редкие, прямые, с низкой границей роста на шее.

Отмечаются изменения со стороны внутренних орга­нов, особенно сердца, пищеварительного канала, в част­ности стеноз или атрезия 12-перстной кишки.

У больных наблюдается глубокая умственная отста­лость — от имбециальности до идиотии. Они послушны, повышенно внушаемы. Если письмо и чтение они еще могут освоить, то счет им, как правило, недоступен. При исследовании мозга погибших отмечается его недоразви­тость, плохая выраженность борозд и извилин, расшире­ние мозговых желудочков.

При удовлетворительном уходе такие больные могут, жить долго. Описаны случаи беременности родов у женщин, страдающих болезнью Дауна, обусловленной трисомией. Примерно у половины их детей развивалась болезнь Дауна.

Однако и при нормальном кариотипе ребенка, родив­шегося у больной женщины, у него наблюдается ряд от­клонений от нормы, так как такой плод внутриутробно развивается в организме матери с лишней 21-й хромосо­мой и, как следствие, с измененным белковым составом ее жидкостей в количественном и качественном отношении.

Кариотип родителей с болезнью Дауна, обусловленной трисомией 21-й хромосомы, как правило, нормаль­ный. При болезни Дауна, вызванной транслокацией, у “одного из родителей обычно отмечается транслокация 21-й хромосомы на одну из хромосом группы d пли на 22-ю хромосому. При этом частота рождения больных детей в данной семье может достигать 33 %.

Рассмотрим две пары хромосом— 13-ю и 21-ю. При транслокации одной из них хромосом будет не 4, а 3, так как одна из них фактически двойная 13²¹, 0, 13, 21. Генный материал хромосом здесь весь сохранен, поэтому у такого носителя транслокации фенотипических изменений может и не быть. Однако при гаметогенезе в одну гамету могут попасть две 21-х хромосомы, а в другую не попадет ни одной. Теоретически здесь можно ожидать образование гамет четырех видов: 13,21; 13^{21 ,} О; 13²¹,21; 13, 0.

При соединении таких гамет с нормальной гаметой, 13 и 21 можно ожидать четыре варианта зигот: 13, 21+13,21—нормальная зигота. 13²¹, 0+13, 21 —зигота с транслокацией, как и у одного из родителей. 13²¹, 21+13, 21 — зигота с лишней 21-й хромосомой, что клинически проявится болезнью Дауна. 13, 0+13, 21 —зигота нежизнеспособна.

Таким образом, при транслокации у одного из родителей можно ожидать, что в этой семье каждый третий родившийся ребенок может болеть болезнью Дауна. Поэтому в случае рождения ребенка с болезнью Дауна у молодой супружеской пары необходимо исследование кариотипа обоих супругов для выявления носителя транслокации, так как дальнейшее деторождение в такой семье не рекомендуется.

При болезни Дауна, обусловленной мозаицизмом, последний может быть обнаружен у одного из родителей, но мозаицизм может возникнуть и на ранних стадиях дробления зигот. В этом случае у носителя мозаицизма можно обнаружить некоторые элементы, характерные для болезни Дауна, акромикрию, микроцефалию, четырехпальцевую ладонную борозду и другие.

При дерматоглифическом исследовании родителей детей с болезнью Дауна выявлены некоторые фенотипические особенности (осевой трирадиус Т", петли на гипотенаре, радиальные петли на IV и V пальцах, аномальные ладонные борозды). Таким образом, лица с указанными особенностями дерматоглифики обладают повышенным риском родить детей с болезнью Дауна, а поэтому им нежелательны поздние беременности.

В литературе опубликовано несколько десятков слу­чаев родов у женщин с болезнью Дауна. 13 детей были здоровыми, а 7 унаследовали болезнь Дауна. Отцовство у мужчин с болезнью Дауна не описано. По-видимому, трисомия 21-й хромосомы у мужчин приводит к бесплодию.

Трисомий по другим аутосомам описано значительно меньше. Дети с трисомиями имеют значительные дефек­ты скелета и внутренних органов, они маложизнеспособны и погибают вскоре после рождения.

Более часто встречается трисомия по 13-й хромосоме, описанная в 1961 г. К. Патау. При синдроме Патау отме­чаются значительные дефекты строения черепа, микро­цефалия, низкий скошенный лоб, узкие глаза, запавшая переносица, гипотелоризм, низко расположенные ушные раковины, расщепление верхней губы и нёба, полидак­тилия, дефекты сердечно-сосудистой системы и других внутренних органов, недоразвитие переднего отдела моз­га. Дети погибают в первые 3 месяца после рождения.

Трисомия по 18-й хромосоме называется синдромом Эдвардса. Он чаще бывает у мальчиков. Как и при син­дроме Патау, у детей наблюдаются большие изменения со стороны черепа и скелета. Такие дети обычно рожда­ются переношенными, в асфиксии, с долихоцефалией, узким лбом, выступающим затылком, расщеплением нё­ба. Нижняя челюсть недоразвита, рот маленький, ушные раковины деформированы и низко расположены. Отме­чаются большие деформации пальцев рук, уплощение свода стопы, из-за чего стопа имеет форму качалки, паль­цы ног укорочены. Кожа очень подвижна, из-за чего об­разуются складки на шее и других частях тела. Глазные яблоки маленькие, выражены дефекты внутренних органов (сердца, пищеварительного канала), у мальчиков отмечены рипторхизм, а у девочек — гипертрофия кли­тора. Мальчики погибают вскоре после рождения, девоч­ки живут до года.

Трисомия по 22-и хромосоме. В литературе описано около 30 случаев болезни. Эти дети — глубокие олигофрены. У них выражены микроцефалия, клювовидиый нос низко расположенные ушные раковины, расщепление нёба, гипоспадия, гипотония мышц. Такие дети рожда­ются у родителей с нераспознанным мозанцизмом. Диа­гноз можно установить на основании исследования кариотипа.