Лекция №2. Международный стандарт gmp в производстве лекарственных препаратов.

Основные определения. Требования GMP к производствам лекарственных препаратов. GMP в РФ.

GMP (Good manufacturing practices, пер. с англ. «Надлежащая производственная практика») – один из стандартов серии правил, относящийся к организации производства ЛС и контролю их качества. Серия надлежащих практик GxP регламентирует многие аспекты в области фармацевтики (схема 5).

Схема 5. Серия GxP

Впервые правила организации производства по стандартам GMP были разработаны в США (1963 г). К настоящему времени национальные правила GMP имеют более 40 стран. В значительной мере распространению GMP как концепции качественной организации производства способствовала ВОЗ. Приняв в 1969 г резолюцию WHA22.50 «Контроль качества лекарств», организация рекомендовала всем странам-членам ВОЗ использовать правила, разработанные ранее в 1967 г. Правила GMP ВОЗ являются одним из основных элементов «Системы удостоверения качества фармацевтических препаратов в международной торговле». Данными правилами руководствуются почти в 140 государствах.

На территории РФ действует аналог правил GMP ЕС – ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства и контроль качества лекарственных средств». В данных правилах строго предусматриваются требования к:

• Помещениям и оборудованию

• Персоналу

• Ведению документации

• Организации всех видов контроля

Согласно требованиям вышеуказанного нормативного документа на предприятии, которое занимается выпуском как биологически активных субстанций, так и производством готовых лекарственных форм, должна существовать система обеспечения качества. Система гарантирует выпуск исключительно качественной и безопасной продукции. В систему управления качеством вовлечена каждая операция: от уборки помещений до контроля качества готовой продукции.

Система также гарантирует, что:

• на предприятии четко разделены обязанности и зоны ответственности каждого работника;

• разработан комплекс всей необходимой документации и производится ее контроль (см. схемы 6 и 7);

• соблюдаются меры, разрешающие к использованию только сырья и материалов, отвечающих заданным требованиям качества;

  

• контроль сырья, материалов, продукции, оборудования, помещений производится своевременно и в необходимом объеме.

  Схема 6. Управление и контроль внутренней документации

Особое внимание в системе GMP уделяется документации. Ведение любого процесса должно регистрироваться в соответствующих документах (журналы, отчеты, протоколы и др.). Основополагающий принцип ведения записей: «Что не записано – не сделано». Проведение процессов закрепляется наличием двух идентифицированных подписей (ответственного и проверяющего) с указанием вида проводимой работы, ее количестве, а также даты и времени создания записи. Персонал обучают правильному ведению записей. Ведение записей является доказательной базой качества проведения процесса и помогает отслеживать соблюдение стандартов на производстве на любой его стадии.

Схема 7. Виды документации

Персонал.

Персонал является неотъемлемой частью производства. Как производственный, так и вспомогательный персонал, обязан знать требования стандарта GMP, а также свои должностные обязанности и уровни ответственности, закрепленные документально. Проверка знаний и обучение персонала происходит согласно плану, разработанному на предприятии. Особое внимание уделяется правилам личной гигиены, поскольку при работе в чистых зонах и помещениях основным источником загрязнений является человек. Для нормальной работы без ущерба качеству на производстве должно быть задействовано достаточное количество персонала всех должностей. Для каждой зоны обязательно наличие на каждого сотрудника индивидуального набора регламентированной технологической одежды, являющейся либо одноразовой, либо сменной согласно графику. По требованиям управления качеством руководители производства и отдела контроля качества (ОКК) должны быть независимы друг от друга.

Помещения и оборудование.

В стандарте GMP закреплены требования, предъявляемые к помещениям и оборудованию, задействованным в производстве фармацевтической продукции. Проектировка помещений, оснащение, а также отделка должны способствовать минимизации риска загрязнения сырья, материалов и готовой продукции. В частности, к этим мерам относится рационализация расположения чистых зон относительно друг друга и оборудования в каждой зоне, применение легкоочищаемых материалов для отделки помещений, проведение уборки и дезинфекции согласно разработанным графикам. Одной из этих мер является классификация чистых помещений, разделенных между собой шлюзами, препятствующими проникновению воздуха в помещения более высокого класса чистоты. В таблице 1 приведена классификация чистых помещений согласно числу аэрозольных частиц. Также существуют нормы по микробному загрязнению. Чистота воздуха поддерживается системой многоступенчатой вентиляции через фильтры различной конструкции и назначения, разрешенные к эксплуатации по соответствующим нормативным документам.

Таблица 1. Максимально допустимое число частиц

Класс зоны	Максимально допустимое число частиц в 1 м3 воздуха при размере частиц, равном или большем
	В оснащенном состоянии		В эксплуатируемом состоянии
	0,5 мкм	5,0 мкм	0,5 мкм	5,0 мкм
А	3 520	20	3 520	20
B	3 520	29	352 000	2 900
C	352 000	2 900	3 520 000	29 000
D	3 520 000	29 000	Не регламентируется

Кроме производственных помещений на предприятии должны иметься отдельные помещения, предназначенные для взвешивания, проведения контроля (лаборатории), хранения. Данные меры помогают минимизировать риски перекрестного и прямого загрязнения сырья, материалов и продукции.

Валидация.

Перед началом процесса помещения и оборудование должны быть валидированы, т.е. должно быть доказано, что помещения и оборудование позволяют проводить операции согласно имеющейся документации с получением ожидаемого результата. Валидация служит для достижения единственной цели GMP - гарантии высокого качества производимой продукции.

Валидация, как процесс, является многоэтапной процедурой, включающей также квалификацию. Квалификация – это спланированная и документально подтверждённая приёмка производственной установки и ввод её в эксплуатацию с учётом аспектов GMP. Квалификация проводится поэтапно (схема 8). Валидация процессов проводится только после проведения квалификации оборудования, которое участвует в этом процессе.

Схема 8. Виды валидаций и квалификаций и порядок их проведения.

Подготовка и планирование валидации.

Для подготовки и проведения валидации на предприятии по распоряжению генерального директора назначается комиссия, состоящая из специалистов, возглавляемая председателем, который координирует и организовывает работы. Созданная комиссия разрабатывает Валидационный план (Validation Master Plan).

Документы, необходимые для проведения процедур квалификации и валидации (составляется после Валидационного плана):

• план проведения

• инструкции по проведению

• протоколы по проведению

• отчёт по проведению