После стерилизации и бракеража ампулы маркируют и упаковывают, забракованные ампулы передают на регенерацию.

Маркировка и упаковка

На каждую ампулу наносят надпись с обозначением названия препарата, его объема и концентрации.

1.Офсетный способ печати.

2. При помощи специального лазерного принтера.

Нанесение маркировки на ампулы производят на полуавтоматах с помощью быстровысыхающей краски для глубокой печати. (Офсетный способ )Промаркированные ампулы подаются на упаковку.

Полуавтомат для маркировки ампул.

Маркировка и упаковка

• Упаковка ампул производится на полуавтоматах в коробки с гнездами или разделиталями.

Упаковка ампул может быть:

в картонные коробки с гофрированными бумажными гнездами;

в картонные коробки с полимерными ячейками - вкладышами для ампул;

в ячейки из полимерной пленки ПВХ, которые сверху закрываются фольгой. Фольга и полимер термосклеиваются.

Маркировка и упаковка

• На упаковку наносится:

серия;

срок годности ЛП,

завод-изготовитель,

название ЛП,

концентрация,

объем,

количество ампул,

дата изготовления.

обозначения «Стерильно», «Для инъекций».

• Готовая упаковка вырезается по нужному количеству ампул и попадает в накопитель.

Приготовление раствора

• Стадию называют параллельной основному потоку производства или вне основного потока.

• Проводится в помещениях класса чистоты В.

• Включает операции:

Растворение л.в,

изотонирование,

стабилизация,

введение консервантов,

стандартизация,

фильтрование.

• Некоторые операции (изотонирование, стабилизация, введение консервантов) могут отсутствовать.

Приготовление раствора

• Растворение.

Проводится в реакторах фарфоровых/ эмалированных с паровой рубашкой, которая обогревается глухим паром.

Для каждого приготовляемого раствора применяют отдельные реакторы .

Перемешивание проводят мешалками или барботированием инертным газом для легкоокисляющихся веществ(углерода диоксидом, азотом).

Растворы готовят массо-объемным способом.

Исходные вещества должны удовлетворять требованиям НД.

Изотонирование инъекционных растворов

Среди инъекционных растворов особую группу составляют изотонические, под которыми понимают растворы с осмотическим давлением, равным осмотическому давлению жидкостей организма (плазмы крови, лимфы, спинно-мозговой жидкости и т. д.)

Изотонические концентрации лекарственных веществ в растворах можно рассчитать следующими методами:

метод, основанный на законе Вант-Гоффа;

криоскопический метод, основанный на законе Рауля;

метод эквивалентов лекарственных веществ по натрию хлориду.

Графический метод

Стабильность- это способность БАВ сохранять физико-химические свойства и фармакологическую активность в течение определенного срока хранения, предусмотренного НД.

Факторы, влияющие на стабильность

Температура хранения

Освещенность

Состав окружающей атмосферы

Технология изготовления

Вспомогательные вещества

Вид лекарственной формы

Упаковка

Стабилизация растворов глюкозы:

При стерилизации особенно в щелочном стекле растворы подвергаются окислению и карамелизации с изменением цвета.

Глюкоза неустойчива в щелочной и кислой среде. Под влиянием кислорода образуются оксикислоты и оксиметилфурфурол, который вызывает пожелтение раствора.

Стабилизируют раствором Вейбеля (натрия хлорид и соляная кислота). Введение соляной кислоты предотвращает окисление в щелочной среде, натрия хлорид не способствует циклизации глюкозы. В сочетании с соляной кислотой создает буферную систему.

Стабилизация растворов аскорбиновой кислоты:

В кислой среде аскорбиновая кислота разлагается с образованием альдегидофурфурола, который вызывает пожелтение раствора, теряется С-витаминная активность.

Для стабилизации применяют антиоксиданты - натрия метабисульфит , ампулируют в среде углекислого газа. Стерилизуют текучим паром при 100°C в течение 15минут.

Растворы желатина 10% стабилизируют,добавляя натрия хлорид из расчета 0,5% во всем объеме готового продукта .

Натрия хлорид вводят с целью понизить температуру плавления студня и застудневания желатина, что облегчает пользование его раствором.

Схема ампулирования инъекционных растворов в среде углекислого газа :

изготовление раствора в ректоре при перемешивании углекислым газом.

После фильтрования раствор собирается в сборнике, который насыщается углекислым газом.

Наполнение ампул раствором производится вакуумным способом.

Снятие разрежения в аппарате производится углекислым газом.

Раствор из капилляров ампул удаляется углекислым газом продавливанием внутрь ампул.

Запайку ампул осуществляют в среде инертного газа.

количественное содержание ЛВ,

рН,

прозрачность,

окраску раствора.

• При получении положительных результатов анализа раствор фильтруют.

• Фильтрование растворов.

• Одним из важных требований к инъекционным растворам является отсутствие механических включений. Это требование реализуется на производстве фильтрованием растворов. Фильтрование - одна из важных стадий в процессе изготовления растворов для инъекций.

В зависимости от используемой аппаратуры и природы фильтровального материала можно достигнуть удаления:

- твердых частиц размером более 30 мкм ("грубое" фильтрование)

- некоторых микроорганизмов и пирогенов с размером от 5 до 30 мкм ("тонкое" фильтрование)

- почти всех микроорганизмов и частиц с размером от 0,02 до 5 мкм (стерильная фильтрация) (стерилизация растворов термолабильных веществ).

пирогенов и частиц от 0,001 до 0,02 мкм (ультрафильтрация)

- разделение веществ на молекулярном уровне с М.м. менее 500 и размером от 0,0001 до 0,001 мкм (обратный осмос).

На производстве при приготовлении растворов для инъекций находят применение тонкое фильтрование, позволяющее освобождать растворы от механических примесей, с последующей стерилизацией (чаще термической) и стерильное фильтрование.

Для фильтрования используются фильтры различной конструкции и различные фильтрующие материалы (см. тему "Медицинские растворы")

Для стерильного фильтрования используются мембранные фильтры, которые могут работать под вакуумом или под давлением.

После контроля на отсутствие механических включений раствор передается на стадию ампулирования.

Регенерация растворов:

Из ампул, отбракованных при наполнении, запайке, контроле на механические включения, стерилизации, упаковке производится регенерация на машинах. Ампулы загружают в бункер, проходят через в зубчатых валка, измельчаются. Измельченные ампулы с раствором подаются на фильтрование.

Фильтрат собирают в эмалированную емкость. Где обрабатывается активированным углем. Затем раствор еще раз фильтруется, передается в реактор для приготовления раствора после стандартизации.

Иногда регенерацию проводят другим способом.

С помощью алмазного диска вскрывают ампулы, укладывают их на металлическую сетку, помещают в полуавтомат для отсоса раствора, создают вакуум, раствор фильтруют и анализируют.

Особенности изготовления масляных растворов в ампулах

Масла предварительно стерилизуют при 120°C 2 часа

ЛВ растворяют в простерилизованном масле, охлажденном до 50-60°C в течение длительного времени при работающей мешалке

Для улучшения и ускорения растворения добавляют сорастворители (бензиловый спирт, бензилбензоат)

Ампулы запаивают шприцевым способом, запаивают методом оттяжки

Не стабилизируют

Номенклатуру официнальных масляных растворов самостоятельно

Таким образом, в основе классификации растворов для инъекций в ампулах могут быть положены следующие признаки:

- Используемые растворители

Водные

Неводные

- Отношение к тепловой стерилизации

Стерилизуемые(финишная стерилизация)

Нестерилизуемые

- Используемые ЛВ, которые требуют очистки:

Инъекционные растворы с мечеными радиоактивными веществами

Инфузионные растворы

Механизация и автоматизация производства..

Для повышения производительности процесса и повышения качества конечного продукта используется комплексная механизация и автоматизация ампульного производства, создаются автоматические линии.

Если все автоматы и транспортные устройства имеют единую систему управления, то такую поточную линию называют автоматической.

Например, на линии осуществляются операции: наружная и внутренняя мойка ампул, сушка, заполнение раствором, продавливание раствора из капилляров, наполнение ампул инертным газом, промывка капилляров, запайка.

В линию постоянно подается фильтрованный воздух под небольшим давлением, что исключает попадание загрязнений из окружающего воздуха.

Поточные линии ампулирования

Известна комбинированная установка фирмы "Штрунк" для мойки, стерилизации и наполнения ампул.

Отечественный образец автоматической линии ампулирования на производственном объединении "Октябрь" (С-Пет.)- машина для мойки шприцевым способом с УЗ обработкой, туннельную камеру для сушки и стерилизации пустых ампул, стол-накопитель и машину для запайки ампул.

Автоматизированная линия ампулирования АП-25М.

Аппарат для выполнения следующих операций: загрузки, душирования (наружной мойки ампул), мойки внутренней поверхности, сушки, охлаждения, наполнения ампул, продавливания раствора из капилляров в ампулы, запайки, выгрузки кассет с готовыми ампулами.

Таким образом, мы детально рассмотрели весь технологический цикл производства ампулированных растворов от поступления в цех дрота до коробок с готовыми к выпуску ампулами с лекарствами. Принципиальная схема этого цикла изображена на рис..

Изготовление инъекционных растворов в шприц-тюбиках

Изготовление шприц-тюбиков начинают с формования из гранул полиэтилена при подогреве ампул и колпачков. Затем в ампулу путем обкатки запрессовывают предварительно простерилизованную в автоклаве иглу. Шприц-тюбики собирают в кассеты и очищают от загрязнений с помощью ультразвука, после чего обрабатывают их раствором карболовой кислоты. Все дальнейшие операции по сборке проводят в асептических условиях. В иглу вставляют мандрен и сверху на канюлю надевают колпачок.

Шприц-тюбики заполняют растворами лекарственных веществ в асептических условиях с помощью дозирующих полуавтоматов, которые находятся в стерильном помещении - боксе. В этом же помещении производят запайку ампул шприц-тюбиков. Заполненные раствором лекарственного вещества шприц-тюбики вставляют в тюбикодсржатель и запаивают при температуре 290-300 °С. Одновременно на нижнюю, запаиваемую, часть шприц-тюбика наносят тисненную надпись с наименованием лекарственного вещества.

Заполненные шприц-тюбики подвергают тиндализации; дважды через сутки нагревают до 60°С в течение 30 мин. Кроме химического и бактериологического контроля, готовые шприц-тюбики проверяют на герметичность под прессом при давлении 6 кг и упаковывают в коробки по 100 шт. При использовании шприц-тюбика для инъекций снимают колпачок, вынимают мандрен и вводят лекарство подкожно или внутримышечно.

Частная технология ампулированных растворов.

Приготовление раствора кальция хлорида 10% для инъекций. Sol.Calcii Chloridi 10% pro injectionibus. Ампулы по 5 и 10 мл.

Состав раствора в соответствии с фармакопейной статьей (ГФ 10, ст. 120). Кальция хлорида 100 г

Воды для инъекций до 1 л.

Представляет собой бесцветную прозрачную жидкость.

Кальция хлорид для инъекций не должен содержать кальция сульфата и железа более допустимых пределов. Это проверяется по полной растворимости препарата в 95% этаноле. Если это требование не соблюдается, то раствор готовится более высокой концентрации, чем требуется и проводится очистка. Очистка раствора от кальция сульфата достигается длительным отстаиванием или нагреванием, железо осаждается в виде гидрооксида при добавлении оксида или гидрооксида кальция и активированного угля. Очистку от указанных примесей

проводят одновременно.

рН раствора 5,5-7,0. Стерилизуют при 120 С. Растворы вводят только внутривенно (струйно-медленно или капельно).При подкожном или внутримышечном введении сильное раздражение и некроз тканей.

Приготовление раствора магния сульфата 20% или 25% для инъекций (Sol. Magnesii sulfatis 20% aut 25% pro injectionibus).

Магния сульфата 200,0 или 250,0

Воды для инъекций до 1 л.

Магния сульфат, применяемый для инъекций, не должен содержать марганца, солей железа допускается не более 0,002%. (ГФ, ст.383).

При отсутствии магния сульфата "для инъекций" раствор готовят более высокой концентрации и проводят после специальную очистку путем добавления окиси магния и активированного угля. С магния окисью образуются осадки гидрооксида магния и железа.

рН раствора 6,2-8,0.

При парентеральном введении оказывает успокаивающее действие на ЦНС, снижает АД.

Приготовление раствора глюкозы 5,10,25 и 40% для инъекций. (Sol. Glucosi 5,10, 25, 40% pro injectionibus).

Глюкозы безводной 50,100, 250 или 400 г

Раствора кислоты соляной 0,1 до рН 3,0-4,0

Натрия хлорида 0,26 г

Воды для инъекций до 1 л.

Бесцветная или слегка желтоватая прозрачная жидкость сладкого вкуса без запаха.

Глюкоза должна быть проверена на прозрачность и цветность раствора, кислотность, наличие хлоридов, сульфатов, кальция, бария. Тяжелых металлов не более 0,0005% при отсутствии мышьяка. Учитывается содержание кристаллизационной воды.

Необходима очистка. Ее проводят добавлением активированного угля марки "А"( для освобождения от красящих и пирогенных ве­ществ). К раствору добавляют стабилизатор Вейбеля, перемешивают, анализируют и фильтруют (фильтр ХНИХФИ), ампулируют и стерилизуют при 1000С - 1 час. рН 3,0-4,0.

Растворы глюкозы применяют при гипогликемии, инфекционных заболеваниях, болезнях печени, отеке легких, различных интоксикациях (алкогольных, наркотических, лекарственных. Применяют при лечении шока и коллапса, они являются компонентами различных кровезаменяющих и противошоковых жидкостей и применяются также для раз­ведения различных лекарственных средств перед их внутривенным введением.

Приготовление раствора кальция глюконата 10% для инъекций. Sol.Calcii gluconatis 10%.

Кальция глюконата 100,0

Воды для инъекций до 1 л.

Кальция глюконат имеет ограниченную растворимость в воде (медленно растворим в 50 частях холодной, растворим в 5 частях кипящей воды). При нагревании растворимость улучшается. Поэтому растворение проводят при нагревании в течение 3 часов.

Возможна примесь кальция оксалата. Он может переходить в раствор в результате образования растворимого комплекса с глюконатом кальция. При стерилизации и хранении оксалат может выкристаллизоваться. К раствору перед фильтрованием добавляют незначительное количество оксалата натрия (затравка). В результате образования несвязанного оксалата кальция создаются центры кристаллизации, на которых выделяется вся примесь. Раствор после отстаивания фильтруют в горячем виде и разливают. Стерилизуют под давлением при 110 0С 1 час (при высоких температурах возможна карамелизация). рН раствора 6,0-7,5.

Вводят внутривенно и внутримышечно (кроме детей). По основ­ным фармакологическим свойствам близок к кальция хлориду.

Приготовление раствора кислоты аскорбиновой 5% для инъекций.

Sol. acidi ascorbinici 5%.

Состав: Аскорбиновой кислоты 50,0

Натрия гидрокарбоната 23,85

Натрия сульфита безводного 2,0

Воды для инъекций,

насыщенной СО2 до 1 л.

Прозрачная бесцветная или желтоватая жидкость.

Трудности при производстве ампулированного раствора витамина

С связаны с нестойкостью раствора. Аскорбиновая кислота и ее соли обладают сильными восстановительными свойствами, легко окисляются кислородом воздуха и растворенным в воде, превращаясь в дигидроаскорбиновую кислоту. Поэтому в технологии раствора витамина С используют стабилизаторы-антиоксиданты (сульфит натрия) и для растворения препарата используют воду для инъекций, насыщенную углекислотой. Натрия гидрокарбонат добавляют с целью несколько повысить рН раствора (с 2 -2,5 до 6,5-7,0), образуется натрия аскорбинат.

Эмульсии и суспензии для инъекций

Суспензии готовят в асептических условиях диспергированием стерильных ЛВ в стерильном растворителе.

Для повышения качества используют УЗ, способствующий измельчению и диспергированию, приданию стерильности.

Размер частиц 1-3мкм, такие суспензии можно вводить в кровяное русло.

Для повышения стабильности используют сорастворители, стабилизаторы, эмульгаторы, консерванты.

Эмульсии для парентерального введения

Общая энергетическая потребность организма при парентеральном питании покрывается за счет ЛП энергетического назначения, среди которых важное место занимают жировые эмульсии для внутривенного введения.

Отличаются более высокой энергетической ценностью по сравнению с белковыми и углеродными ЛП.

Данная группа ЛП относится к ЛФ 3-го поколения, т.к. масло может инкорпорировать в себя липофильные вещества, создавая микрорезервуары.

Для стабилизации применяют ПАВ, образующие вокруг микрокапельные молекулярные слои – липосомы. Обязательным условием в жировой эмульсии является отсутствие эмульгатора с высокой гемолитической активностью.

Получают с помощью методов механического и УЗ диспергирования.

Основной способ стерилизации – термический, более прогрессивный – ультрафильтрация через мембранные фильтры

Номенклатура

Интралипид (Швеция)

Липофундин (Германия, Финляндия)

Венолипид (Япония)

Липозин (США)

Особую группу составляют жировые эмульсии, содержащие различные ЛВ, способные доставлять ЛВ в различные органы и ткани – ультраэмульсии. Способны проходить через ГЭБ, избирательно в саркомы.

Эмульсии для кровезамещения изготовлены на основе FC соединений для переноса кислорода в организм. Роль стабилизатора выполняют фосфолипиды из природных источников.

Основные требования: безвредность, апирогенность, негемотоксичность

Перспективы развития лекарственных форм для инъекций:

Разрабатываются новые способы и аппараты для получения воды для инъекций высокого качества.

Изыскиваются возможности обеспечения необходимых асептических условий изготовления, позволяющих выполнить требования стандарта GMR(изоляторные технологии).

Расширяется ассортимент моющих, дезинфицирующих средств.

Совершенствуется технологический процесс, используются современные производственные модули, поточно-автоматические линии,разрабатываются новые современные приборы и аппараты (мерники-смесители, фильтрующие установки, установки ламинарного потока воздуха, стерилизующие аппараты, приборы для контроля отсутствия механических включений идр)-

Перспективы развития лекарственных форм для инъекций:

Использование современных методов стерилизации, в том числе стерилизации фильтрованием, радиационной стерилизации.

Совершенствуется качество исходных субстанций, растворителей, расширяется ассортимент стабилизаторов различного назначения.

Совершенствуются методы оценки качества и безопасности инъекционных растворов.

Совершенствование упаковочного материала(пластиковые упаковки).производство разовых упаковок(шприцы)

Литература:

1. ГФХ1.-Т.2.-С.140,ГФ13

2.ГОСТ 52249-2009, прилож.1

2.Технология лекарственных форм / Под ред. Т. С. Кондратьевой.- М.:Медицина,1991.-Т.1.-С.ЗЗЗ-362.

И.А. Муравьев. Технология лекарств.- М.: Медицина, 1980.-Т.2.- С.634-642.

Руководство к лабораторным занятиям по аптечной технологии лекарственных форм / Под ред. Т.С. Кондратьевой.- М.: Медицина, 1986.- с 199.