Производство инъекционных растворов в ампулах

Сложное многостадийное состоит из 2х взаимосвязанных процессов:

Стадии приготовления растворов.

Стадии изготовления ампул,подготовки ампул к наполнению и ампулирования

Основные стадии и операции технологического производства инъекционных растворов в ампулах

На стадию ампулирования приходится 70% времени всех операций, что указывает на значимость этой стадии в производстве. Главное условие производства качественной стерильной продукции – построение технологического процесса на основе принципов и правил GMP

Основные правила GMP ампулирования

Класс чистоты помещений А для операций наполнения, укупорки,вскрытия ампул и флаконов.

Технологическая одежда,соответствующая классу чистоты, соблюдение личной гигиены.

Четкое соответствие методик производства технологическому регламенту и производственным инструкциям.

Производственное оборудование не должно отрицательно влиять на качество продукции.

Контроль качества на всех стадиях технологического процесса с бракеражем полуфабрикатов

Поточно-автоматические линии

Наиболее перспективны .

Использование позволяет практически полностью исключить физический труд человека путем применения приборов, автоматов и машин, объединенных по методу поточного производства.

Автоматическая линия (БОШ) состоит из основных функциональных блоков:

моечная машина,

стерилизационный туннель,

розливо-запаячная машина

изготовление ампул(на стекольных заводах)

первая стадия производства:

операции:

калибровка стеклодрота;

мойка и сушка стеклодрота;

изготовление ампул;

резка капилляров ампул;

отжиг;

оценка качества ампул;

Изготовление ампул

Изготовление стеклодрота(Машина Филипина для калибровки дрота )

Дрот производится из жидкой стеклянной массы на специальных линиях. Длина - 1500+-50мм, наружный диаметр – от 8,0 до 27,00мм.

Основные требования:

Отсутствие различных включений;

Чистота наружной и внутренней поверхности;

Стандартность по размеру.

Калибровка дрота:

для получения ампул одной партии необходимо применять трубки одного диаметра и с одинаковой толщиной стенок, чтобы ампулы одной серии имели заданную вместимость. Дрот калибруют по наружному диаметру на специальной установке.

Мойка и сушка дрота

1.Камерный способ:

в герметичную камеру вертикально загружают дрот и душируют;

для сушки подают горячий фильтрованный воздух.

2.Ультразвуковой способ:

трубки оплавляют с одной стороны, подают в ванны и воздействуют ультразвуком и струёй воды;

сушат в воздушных сушилках, t=270 С.

После сушки каждый пучок дротов с обеих торцовых сторон обертывают плотной бумагой под обвязку. В таком виде пучки дротов хранят до подачи на изготовление ампул.

Положительные стороны камерного способа мойки:

• высокая производительность;

• возможность автоматизации процесса;

• совмещение операций мойки и сушки.

Недостатки:

• большой расход воды;

• невысокая эффективность мойки за счет небольшой скорости потока воды.

Увеличение эффективности мойки достигается за счет барботажа, создания турбулентных потоков и струйной подачи воды.

Более эффективным по сравнению с камерным является ультразвуковой способ(эффект кавитации).

3.Контактно - ультразвуковой способ более эффективен по сравнению с УЗ способом, т.к. к специфическому действию УЗ добавляется и механическая вибрация.

Трубки контактируют с вибрирующей поверхностью магнито-стрикционных излучателей, расположенных на дне ванны с водой.

Качество мойки дрота проверяют визуально. Отмытый и высушенный дрот передается на изготовление ампул.

Установка для мойки и сушки трубок

Изготовление ампул

Ампулы всех размеров с пережимом и без него изготовляются на карусельных (роторных)полуавтоматах «Амбег» и «Матвер».

«Амбег» производит в час до 1100 ампул емкостью 1-2 мл, до 1000 ампул емкостью 10 мл и до 700 ампул емкостью 20 мл.

Выделка ампул

стеклоформующие автоматы роторного типа при вертикальном положении трубок и непрерывном вращении ротора.

Трубки проходят последовательно 6 позиций.

«-» – образование «вакуумных» ампул следовательно, при вскрытии осколки и стеклянная пыль засасываются внутрь.

- Образование внутренних напряжений в стекле. В местах наибольших внутренних напряжений могут возникнуть трещины при тепловой стерилизации, поэтому остаточные напряжения убирают путем отжига.

Методы получения безвакуумных ампул:

нанесение на капилляр надреза (Использование приставок к ампулоформующему автомату для резки капилляров ампул);

изготовление ампул с инертным газом под небольшим давлением внутри;

в момент отреза нагревание ампулы (воздух при нагревании расширяется и вырывается из ампулы в

месте отпайки);

в момент отпайки, под действием тяжести, образование капиллярной трубочки (отламывается в момент падения ампулы в приёмник)

Резка капилляров ампул

Как отдельная операция присутствует, если автомат формует безвакуумные ампулы.

Резка капилляров необходима, чтобы ампулы получались одинаковой высоты (для точности дозирования), и концы капилляров ампул были ровные и гладкие (для удобства запайки).

Ленточный полуавтомат для резки капилляров ампул

Приставка к стеклоформующему автомату для резки ампул

Автомат Резепина

Отжиг ампул.

Отжиг производится в туннельных печах с беспламенными газовыми горелками с инфракрасными излучателями.

Весь режим отжига строго регламентирован для каждого сорта стекла и контролируется приборами. Качество отжига проверяют поляризационно-оптическим методом. После отжига ампулы набираются в кассеты и поступают на мойку.

Для снятия внутренних напряжений в стекле, образующихся из-за неравномерного распределения массы стекла и неравномерного охлаждения ампул.

Отжиг - специальная термическкая обработка стекла, состоящую из трех стадий:

1. Нагревание до температуры, близкой к размягчению стекла (например, для стекла НС-1 - 560-580 °С).

2. Выдержка при этой температуре до исчезновения напряжений (например, для стекла НС-1 - 7-10 минут).

3. Охлаждение - двухступенчатое:

- сначала медленное - до определенной заданной температуры;

- затем более быстрое -до комнатной температуры.

Вскрытые ампулы набирают в кассеты, изготовляемые из алюминиевого сплава. Это диски, в которых просверлены отверстия для ампул.

По периметру диска имеется обод, который удерживает крайний ряд ампул в вертикальном положении. Крупноемкие ампулы в кассеты набираются вручную.

Набор мелкоемных ампул производится на машине Резепина

Мойка ампул

Мойка ампул - очень ответственная операция, которая наряду с фильтрованием обеспечивает чистоту раствора в ампулах.

Механические загрязнения, которые удаляются в процессе мойки, состоят, в основном (до 80%), из частиц стекла и стеклянной пыли.

Мойка делится на наружную и внутреннюю.

Наружная мойка - это душирование ампул горячей профильтрованной или водопроводной обессоленной водой(50-60 °С)

Для наружной мойки ампул применяется полуавтомат типа АП-2М Мариупольского завода технологического оборудования. Производительность автомата по обработке ампул вместимостью 1—2 мл достигает 30 тыс. ампул в час.

.

Внутренняя мойка ампул

Способы :

вакуумным,

ультразвуковым,

шприцевым и др.

Вакуумный способ имеет разные варианты:

- вакуумный;

- турбовакуумный;

- пароконденсационный;

- разные сочетания с другими способами, например, с ультразвуковым

термический

Внутренняя мойка ампул

Вакуумный способ основан на заполнении ампул водой путем создания разности давлений внутри ампулы и снаружи с последующим ее удалением с помощью вакуума.

Турбовакуумный способ гораздо эффективнее по сравнению с вакуумным за счет резкого мгновенного перепада давления и за счет ступенчатого вакуумирования.

Производительность мойки этим способом высокая, но имеет место большой расход воды и наблюдается большой брак мойки.

Направление процесса совершенствования мойки вакуумным способом:

Термический

Пароконденсационный

Виброультразвуковой

УЗ в сочетании с турбовакуумным

вибровакуумный

Пароконденсационный способ мойки ампул разработан проф. Ф.А. Коневым в 1972 г., который предложил наполнять ампулы не водой, а паром.

Особенностью процесса пароконденсационной мойки ампул является вскипание моющей жидкости в ампуле за счет создающегося разрежения и последующее интенсивное вытеснение моющей жидкости образовавшимся внутри ампулы паром.

В ампуле остается пар, и цикл мойки повторяется. При выходе воды из ампулы иногда создается интенсивное турбулентное движение, это значительно повышает качество мойки.

В промышленных условиях этим способом ампулы моют в аппарате

АП-30 в автоматическом режиме по заданной программе.

Достоинства способа:

> высокое качество мойки;

> стерилизация ампул паром;

> горячие ампулы не нуждаются в сушке перед наполнением растворами;

> не требуется использование в производстве вакуумных насосов, которые являются весьма энергоемкими и дорогими.

Термический способ предложен харьковскими учеными Тихомировой В.Я. и Коневым Ф.А. в 1970 г.

Ампулы после промывки вакуумным способом заполняют горячей очищенной водой и капиллярами вниз помещают в зону нагрева до t - 300-400 °С. Вода бурно вскипает и удаляется из ампул.

Положительная сторона: быстрота мойки (время одного цикла 5 мин).

Недостатки: относительно низкая скорость удаления воды из ампул и сложность аппаратурного оформления.

Вибрационный способ.

Большую часть механических загрязнений, прилипших к поверхности ампул составляют частицы стекла. Ф. А. Конев и др. (1971) с целью удаления последних из растворов использовал принцип осаждения взвешенных в жидкости частиц по закону Стоке а и разработал способ удаления загрязнений из ампул.

Ампулы подвергают вибрации, в результате чего взвешенные в растворе частицы осаждаются в зону капилляров и покидают ампулы. Во время вибрации ампул на границе концов капилляров с жидкостью возникает «волновой барьер», препятствующий попаданию загрязнений из жидкости в ампулы

Совмещение вибрации ампул с моментом удаления из них воды при промывке в вакуум-аппарате позволяет в 2 раза сократить число циклов.

Ультразвуковой (УЗ) способ мойки основан на явлении акустической кавитации в жидкости.

под действием УЗ поля разрушаются ампулы, имеющие микротрещины и внутренние дефекты, что позволяет отбраковывать их.

Положительный момент - бактерицидное действие УЗ. Ультразвуковой способ мойки обычно сочетают с турбовакуумным.

Источником ультразвука являются магнитострикционные излучатели.

Они крепятся на крышке или дне турбовакууммоечного аппарата. Все операции выполняются автоматически.

Качество мойки значительно выше по сравнению с турбовакуумным способом.

Еще более совершенным является виброультразвуковой способ мойки в турбовакуумном аппарате, где ультразвук сочетается еще с механической вибрацией.

Шприцевой способ мойки. Сущность шприцевого способа мойки заключается в том, что в ампулу, ориентированную капилляром вниз, вводят полую иглу, через которую под давлением подают воду.

Турбулентная струя поды из иглы (шприца) омывает внутреннюю поверхность ампулы и удаляется через зазор между шприцем и отверстием капилляра.

Недостатки:

Шприцевая игла, затрудняет удаление жидкости из ампулы.

Большое количество шприцев усложняет конструкцию машин и ужесточает требования к форме и размерам ампул.

Производительность мойки эти способом невысокая.

За рубежом широко применяется шприцевой способ мойки ампул с целью повышения эф­фективности его сочетают с ультразвуковым.

Качество мойки

Для проверки при проведении загрузки моечного аппарата в каждую кассету с ампулами в нескольких местах помещают контрольные ампулы со специально нанесенными внутри окрашенными загрязнениями.

После мойки чистота этих ампул свидетельствует о качестве проведенной операции мойки.

Сравнительная характеристика качества мойки ампул

Турбовакуумный(брак при мойке,остаточные механические загрязнения ) 10-20%

Ультразвуковой -5-10%

Виброультразвуковой 3-5%

Пароконденсационный 1,5-2%

Контроль качества мойки ампул проводится просмотром ампул, наполненных профильтрованной очищенной водой.

Сушка и стерилизация ампул

Сушка производится в специальных сушильных шкафах при t = 120-130 С 15-20 мин.

Если необходима стерилизация обе операции объединяют – ампулы выдерживают в стерилизаторе при 180 С 60 мин.

На крупных предприятиях используют туннельные сушилки. Наиболее современные стерилизаторы с ламинарным потоком профильтрованного, нагретого до 180-300 С воздуха, под небольшим давлением. Создаётся равномерное температурное по всему сечению камеры.

Стерилизатор устанавливают в стене между моечным отделением и отделением наполнения ампул растворами (т.е. помещением класса чистоты А). Таким образом, шкаф открывается с двух сторон в разных помещениях.

После сушки и стерилизации ампулы охлаждают в тех же шкафах стерильным или фильтрованньм воздухом.

Последняя разработка компании Marchesini Group(мировой лидер в области производства линий и машин для фармацевтической промышленности) стерилизационный туннель NLT60R.

В туннеле стерилизация происходит за счет организации ламинарного потока горячего отфильтрованного воздуха (максимальная температура 350 °С).

Стерилизация ампул в суховоздушных стерилизаторах имеет недостатки:

> разная температура в разных зонах стерилизационной камеры;

> большое количество механических загрязнений в воздух стерилизационной камеры, которые выделяются нагревательным элементами в виде окалины;

> попадание нестерильного воздуха при открывании стерилизатора.

Всех этих недостатков лишены стерилизаторы с ламинарным потоком горячего стерильного воздуха.

Оценка качества ампул

Показатели качества:

> наличие остаточных напряжений в стекле. Определяются поляризационно-оптическим методом;

> химическая устойчивость;

> термическая устойчивость;

> для отдельных видов стекла - светозащитные свойства.

Ампулирование

Стадия – ампулирования включает операции:

наполнение растворами;

запайка ампул;

контроль качества запайки;

стерилизация ампулированных растворов;

бракераж(регенерация);

маркировка;

упаковка.

Наполнение ампул растворами

Операция наполнение ампул растворами производится в помещениях класса чистоты А.

С учетом потерь на смачиваемость стекла для обеспечения определенной дозы при наполнении шприца.