• Инъекционные лекарственные формы в промышленных условиях. Производство ампул и флаконов

• План изучения темы

• ЛФ, изготовляемые в асептических условиях.

• 2.ЛФ для инъекций, характеристика. Повторить из аптечной технологии.

• 3.НД регламентирующие производство. Современные требования к производству инъекционных ЛС в свете требований GМР.

• 4. Создание условий к производству стерильной продукции в условиях промышленного производства.

• 5.Водоподготовка.

• 6.Принципиальная технологическая схема производства инъекционных растворов в ампулах.

• 7.Характеристика ампул.

• 8.Производство инъекционных растворов в ампулах.

• 9.Способы наполнения ампул.

• 10.Запайка ампул и проверка герметичности.

• 11.Методы стерилизации.

• План изучения темы

• 12.Методы контроля качества инъекционных растворов.

• 13.Упаковка и маркировка.

• 14.Производство инъекционных растворов в шприцах.

• 15. Производство инъекционных растворов во флаконах.

• 16. Перспективы развития лек.форм для инъекций.Технология BFS (BLOW-FILL-SEAL) — «выдувание-наполнение-запаивание», автоматические поточные линии, изоляторные технологии.

• 17.Инфузионные растворы. Введение

• В настоящее время среди всех готовых лекарственных средств, выпускаемых отечественной фармацевтической промышленностью, на долю парентеральных препаратов приходится около 30% и уступает только производству таблеток.

• На инъекционные препараты в различных фармакопеях мира приходится от 10% до 15% статей.

• Лекарственные формы, изготавливаемые в асептических условиях:

• Инъекционные и инфузионные лекарственные формы

• Глазные лекарственные формы

• Лекарственные формы для лечения ожогов и открытых ран

• Лекарственные формы для новорожденных

• Лекарственные формы с антибиотиками

• Инъекционные растворы — сравнительно молодая лекарственная форма. Впервые подкожно впрыскивания лекарств были осуществлены в начале 1851 г. русским врачом Владикавказского военного госпиталя Лазаревым.

• Специальные стеклянные сосуды-ампулы, рассчитанные на разовый прием помещенного в них стерильного раствора лекарственного вещества, были предложены петербургским фармацевтом профессором А. В. Пелем в 1885 г.

• Лекарственные формы для парентерального применения ОФС.1.4.1.0007.15 Взамен ст. ГФ XI «Инъекционные лекарственные формы»

• Лекарственные формы для парентерального применения представляют собой стерильные лекарственные формы, предназначенные для введения в организм человека путем инъекций, инфузий или имплантации (с нарушением целостности кожных покровов или слизистых оболочек, минуя желудочно-кишечный тракт).

• К лекарственным формам для парентерального применения относятся:

• – инъекционные и инфузионные лекарственные формы (раствор для инъекций, эмульсия для инъекций, суспензия для инъекций, раствор для инфузий, эмульсия для инфузий);

• – концентраты для приготовления инъекционных и инфузионных лекарственных форм;

• – твердые лекарственные формы, предназначенные для приготовления инъекционных и инфузионных лекарственных форм (порошок; лиофилизат, в том числе «лиофилизированный порошок»);

• – лекарственные формы для имплантации (имплантат, таблетка для имплантации и т.д.).

• Определение по ГФ13

• Раствор для инъекций (в том числе «гель для инъекций») – водный или неводный раствор лекарственного вещества/веществ в соответствующем растворителе, предназначенный для инъекционного введения.

• Преимущества и недостатки инъекционного пути введения

• быстрота действия ЛВ;

• отсутствие разрушительного влияния ферментов ЖКТ и печени на ЛВ;

• отсутствие действия медикаментов на органы вкуса и обоняния и раздражения ЖКТ;

• полное всасывание вводимых ЛВ;

• возможность точной локализации действия ЛП;

• точность дозирования;

• возможность введения ЛП больному в бессознательном состоянии;

• замена крови жидкостями после значительных ее потерь;

• возможность заготовки инъекционных ЛП впрок (в ампулах).

• Требования ГФ13

• Стерильность – отсутствие любых форм всех видов микроорганизмов .

• Апирогенность – отсутствие пирогенных веществ

• Нетоксичность – отсутствие токсических веществ, попавших в время изготовления;

• Аномальная токсичность (ГФ13)

• Испытание на гистамин(для внутрисосудистых)

• «рН» в соответствии с требованиями ОФС «Ионометрия».

• Механические включения

• «Прозрачность», «Цветность» ,

• «Вязкость»

• «Плотность»(для масляных)

• Эмульсии для инъекций должны требованиям ОФС «Эмульсии».

• Суспензии для инъекций должны отвечать требованиям ОФС «Суспензии».

• Промышленное производство инъекционных растворов имеет свои специфические особенности, которые направлены на выполнение этих требований.

• Организация производства регламентируется НД

• НД регламентирующие производство

• Федеральный закон от 12 апреля 2010 года №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» предусматривает инспектирование производства лекарственных средств на соответствие правилам организации производства и контроля качества лекарственных средств

• Производство лекарственных средств должно соответствовать правилам организации производства и контроля качества лекарственных средств, утвержденным Правительством Российской Федерации (статья 45 Федерального закона №61-ФЗ)

• ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств» Приложение 1.Производство стерильных ЛС

• Основан на переводе EU GMP

• Утвержден совместным приказом Минздрава и Минэкономики РФ

• Устанавливал срок внедрения 1 июля 2000 год

• НД регламентирующие производство

• ГОСТ 52249-2009 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств»

• Единственный документ, устанавливающий требования к производству лекарственных средств

• Остается национальным стандартом,носит рекомендательный характер(Приложение 1)

• Приказ №916 от 14.06 2013г МинпромторгаРФ «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств»

• ГОСТ Р ИСО 14644- 1, 2,3,4,5

• Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды.

• 1.Классификация чистоты помещений.

• 2.Требования к контролю и мониторингу……..

• 3.Методы испытаний.

• 4.Проектировние , строительство и ввод в эксплуатацию.

• 5.Эксплуатация .

Создание условий к производству стерильной продукции

• Одним из условий производства качественной стерильной продукции и торговли ей на отечественном и зарубежных фармацевтических рынках является обеспечение качества препаратов за счет выполнения, в первую очередь, принципов и правил надлежащей производственной практики (GMP - Good manufacturing practice).

• Надлежащая производственная практика (НПП) - это часть системы обеспечения качества, которая гарантирует, что продукция производится и контролируется по стандартам качества, требуемым торговой лицензией и соответствует ее назначению.

• Что такое GMP

• Впервые такие требования были приняты в 1963году в США, затем в Канаде, Италии, Великобритании, Австралии и др.странах. В настоящее время подобные документы (национальные правила GMP) имеются более чем в 30 странах.

• Кроме того, существуют региональные правила GMP, а именно:

• правила GMP стран Европейского экономического сообщества,

• правила GMP стран-участников "Соглашения по фармацевтическому контролю",

• правила GMP стран-членов Ассоциации стран Юго-Восточной Азии ,

• международные правила GMP - GMP Всемирной организации здравоохранения.

• GMP в мире

• Страны, законодательно принявшие GMP:

• США

• Великобритания

• Канада

• Европейский союз

• Австралия

• Япония

• Сингапур

• Индия

• Южная Корея

• Пакистан

• Иран

• Бразилия

• Южная Африка

• Что регулирует GMP

• Обеспечение качества

• Персонал

• Здания и оборудования

• Документация

• Производственный процесс

• Контроль качества

• Контрактное производство

• Рекламации и отзыв продукции

• Самоинспекция

• Основные принципы GMP

• Производственный процесс четко описан и управляем.

• Независимость функции обеспечения качества.

• Все критические процессы, оборудование и приборы отвалидированны для обеспечения воспроизводимости и соответствия спецификациям.

• Все изменения в процессе производства подлежат оценке и, в случаи необходимости, валидации.

• Инструкции и процедуры написаны понятно и трактуются однозначно.

• Персонал обучен выполнению и документированию работ.

• Основные принципы GMP

• 7. Стадии выполняются в процессе производства и позволяют проследить все стадии процесса.

• 8. Все отклонения в процессе производства расследуются.

• 9. Выход продукции проверяется на каждой стадии.

• 10. Протоколы на каждую серию продукции хранятся и позволяют проследить всю историю.

• 11. Хранение организовано с минимальным риском для качества продукции.

• 12. Все рекламации регистрируются и расследуются.

• 13. При необходимости вся дефектная продукция может быть возвращена.

• 14. Внедрена система внутренней оценки и непрерывного усовершенстсвования системы качества.

• Что дает GMP

• Системный, основанный на анализе рисков, подход к организации производства, позволяющий быстро проследить все стадии производственного процесса, включая:

• Используемые материалы (основные и вспомогательные)

• Персонал

• Помещения и оборудования

• Стадии контроля

• Уверенность в качестве, безопасности и эффективности произведенной продукции.

• Доверие потребителей, врачей и пациентов.

• Возможность экспорта продукции в другие страны, внедрившие GMP.

• Снижение брака.

• Развитие GMP

• cGMP – современная надлежащая производственная практика

• cGLP – современная надлежащая лабораторная практика

• сGCP – современная надлежащая клиническая практика

• сGDP – современная надлежащая дистрибъюционная практика

• Гармонизация и развитие GMP

• Международные организации, осуществляющие гармонизацию и развитие GMP (GMP):

• Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ)

• Международная конференция по гармонизации (ICH)

• Съезд фармацевтических инспекций (PIC и PIC/S)

• Внедрение GMP в России

• Федеральный закон от 12 апреля 2010 года №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» предусматривает инспектирование производства лекарственных средств на соответствие правилам организации производства и контроля качества лекарственных средств, выдача заключений о соответствии производителя лекарственных средств требованиям правил организации производства и контроля качества лекарственных средств (статья 5 Федерального закона №61-ФЗ)

• С 1 января 2010 года вступил в действие ГОСТ Р 52249-2009 взамен ГОСТ Р 52249-2004. ГОСТ Р 52249-2009 распространяется на все виды лекарственных средств и устанавливает общие требования к их производству и контролю качества, а также специальные требования к производству активных фармацевтических субстанций и отдельных видов лекарственных средств. Стерильные лекарственные средства должны производиться в асептических условиях.(приложение №1 Производство стерильных лекарственных средств

• ТЕРМИНОЛОГИЯ.повторить!

• Производственные помещения - помещения, в которых осуществляются процессы производства готовых лекарственных средств.

• Асептические условия - условия изготовления стерильных лекарственных веществ или готовых лекарственных средств, исключающие попадание в готовый продукт микроорганизмов или механических частиц.

• "Чистые" помещения - производственные помещения для изготовления стерильных готовых лекарственных средств с чистотой воздуха, нормируемой по содержанию механических частиц и микроорганизмов.

• Класс чистоты помещения – устанавливается по содержанию механических частиц определенного размера и микроорганизмов в 1 куб.м воздуха.

• Вентиляционный воздух - очищенный воздух, поступающий от вентилятора и обеспечивающий соответствующий класс чистоты производственного помещения.

• Ламинарный поток - движение параллельных потоков воздуха с заданной скоростью внутри ограниченного пространства.

• "Чистая камера" - установка, создающая ламинарный поток стерильного воздуха с нормируемым содержанием механических частиц.

• Воздушный шлюз" - установленное в замкнутом пространстве между помещениями различных классов чистоты устройство, предотвращающее проникновение механических частиц и микроорганизмов в "чистое" помещение.

• Технологическое одежда - комплект одежды, предназначенный для защиты сырья, вспомогательных материалов и готового продукта от вторичного загрязнения механическими частицами и микроорганизмами, выделяемыми персоналом.

• Валидация - оценка и документированное подтверждение соответствия производственного процесса и качества продукта установленным требованиям.

• Асептика - это определенные условия работы, максимально предохраняющие лекарственные средства от попадания в них микроорганизмов и механических частиц на всех этапах технологического процесса.

• Создание асептических условий в промышленном производстве и в аптеке имеет общие принципы.

• Основными источниками загрязнения лекарственных препаратов являются:

• • помещения

• • технологическое оборудование

• • воздух

• • обслуживающий персонал

• • вспомогательный материал

• • посуда

• • лекарственные и вспомогательные вещества, растворители.

• Организация асептических условий изготовления стерильных лекарственных форм в условиях промышленного производства

• ТРЕБОВАНИЯ К ПОМЕЩЕНИЯМ

• Изготовление стерильных лекарственных форм должно производиться в "чистых" помещениях.

• Классифицируют на 4 класса А,В,С,Д (по допустимому содержанию микроорганизмов в воздухе).

• На каждой стадии технологического процесса класс чистоты регламентируется

• Помещения следует располагать в соответствии с последовательностью технологического процесса и классов чистоты.

• Помещения более высокого класса чистоты необходимо располагать внутри помещений более низкого класса

• Давление воздуха в помещениях более высокого класса чистоты должно быть выше чем в более низких классах

• Для передачи готового продукта из помещений допускается использование транспортеров, в одном направлении.

• - между помещениями разных классов чистоты должны быть переговорные устройства.

• Вход в помещения хранения разрешается только персоналу, имеющему соответствующие полномочия.

• Состав санитарно-бытовых помещений определяется характером производственных процессов.

• Требования к оборудованию

• - поверхности должны быть гладкими, изготовленными из стойкого к коррозии металла;

• - доступными для мойки и обработки дезинфицирующими средствами или стерилизации;

• - должно иметь регистрирующие устройства для контроля параметров процесса;

• должно быть снабжено устройствами сигнализации, извещающими о неисправности.

• Подготовка производственных помещений к работе заключается в выполнении комплекса мероприятий:

• - влажная уборка;

• - дезинфекция;

• - УФ-облучение,

• Каждое предприятие должно иметь подробную программу проведения санитарных мероприятий, устанавливающую

• Дезинфицирующие средства необходимо чередовать, чтобы предотвратить появление устойчивых к ним форм микроорганизмов.

• Воздух производственных помещений

• Для достижения требуемой чистоты воздуха в производственных помещениях используют:

• воздушные фильтры ,

• УФ-облучатели.

• Системы приточной и вытяжной вентиляции.

• Системы приточной и вытяжной вентиляции, имеют ограниченную эффективность.

• При этом в помещении возникает высокотурбулентный поток с перемешиванием слоев воздуха. Подающийся в помещение фильтрованный воздух смешивается с загрязненным воздухом, разбавляя его.

• Воздух производственных помещений

• Наиболее эффективная очистка достигается при использовании устройств с ламинарным (слоистым) потоком воздуха. Ламинарный метод создания чистых пространств был разработан в 1961 году.

• В устройствах с ламинарным потокам вся масс воздуха, заключенная внутри пространства, движется с одинаковой скоростью (около 0,5 м/с) параллельными слоями.

• Воздух, прошедший через префильтры и бактериальные фильтры, является по существу стерильным и вытесняет из ограниченного пространства через открытую сторону все взвешенные частицы.

• В рабочей зоне создается небольшое избыточное давление, исключающее попадание загрязненного воздуха из помещения.

• В ламинарных установках поток воздуха может иметь горизонтальное или вертикальное направление.

• Воздушный поток, который всасывается внутрь такого шкафа, создает вакуумную завесу. Она уменьшает до минимума поступление аэрозоля из ламинарного шкафа в помещение 75% от общего количества воздуха циркулирует внутри шкафа, а 25% выводится через микрофильтры в помещение или канал вытяжной вентиляции.

• Ламинарные шкафы изготавливают из материалов, устойчивых к обработке антисептиками, например, из эмалированного стального листа, а рабочий стол – из нержавеющей стали.

• Воздухозаборные устройства приточной вентиляции следует располагать на высоте не менее 2 м над крышей.

• Очистка приточного воздуха, подаваемого в помещения 1 и 2 классов чистоты должны быть трехступенчатой.

• Очистка приточного воздуха подаваемого в помещения 3 класса может быть двухступенчатой.

• В помещениях 4 класса чистоты подают воздух, очищенный только в фильтрах 1 ступени.

• При необходимости производственные помещения могут быть оборудованы системой кондиционирования приточного воздуха, которая должна обеспечивать необходимую степень очистки воздуха от микроорганизмов и механических частиц, регулировать климатические параметры (температуру, влажность).

• В настоящее время реальностью являются

• целые «чистые» помещения,

• барьерные технологии,

• изоляторные технологии, которые впервые нашли применение на предприятиях электронной промышленности и на предприятиях по производству полупроводниковых приборов, а сейчас используются и в фармацевтической промышленности.(см учебник «Инновационные технологии…т.2стр.225-254)

• Функциональной основой чистых комнат являются линии ламинарного потока, специальные потолки, оборудование и органы управления распределением чистого воздуха, формируемые фильтрами ХЕПА (High Efficienсy Paticulate Air).

• Оборудование включает в себя:

• систему кондиционирования;

• систему регулирования параметрами среды (температуры, влажности, давления воздуха и др.);

• систему контроля (с помощью ЭВМ)

• систему централизованной (вакуумной) уборки помещения;

• систему очистки воды для установок кондиционирования;

• систему трубопроводов водяного отопления и водяного охлаждения установок кондиционирования;

• электрическую систему;

• систему измерения количества частиц в чистом воздухе (с помощью лазерного счетчика).

• Полы чистых комнат изготавливают в виде двойных настилов часть из которых имеет перфорированные отверстия.

• Материал поверхности полов выполняется антистатическим или статическим в зависимости от производимой продукции.

• Миасский завод медицинского оборудования (г. Миасс, Челябинская область)

• Научно-производственное объединение, более 15 лет применяет комплексный подход к созданию чистых помещений для фармацевтической и микробиологической промышленности, соответствующих российским и международным стандартам.

• Контроль за состоянием воздушной среды в чистых помещениях(приборы)

• Импактор Флора - для микробиологического мониторинга на чашку Петри м\о из воздуха инерционным способом.

• Термоанемометр- измеряет скорость и температуру воздушных потоков в чистом помещении и под фильтрами тонкой очистки.

• Контроль за состоянием воздушной среды в чистых помещениях(приборы)

• Счетчик частиц ПКЗВ- измеряет концентрацию пылевых частиц в воздухе, оценивает эффективность тонкой очистки воздуха.

• Персонал,

• Занятый в процессе производства стерильных лекарств должен обладать необходимыми знаниями и опытом по производству, гигиене и основам микробиологии.

• . ОСТ 42-510-98,ГОСТ 52249-2009 определяют требования к личной гигиене персонала, производственной одежде, а также обязанности персонала «чистых» помещений.

• Персонал

• строго ограничить вход в чистые помещения и выход из них,

• осуществлять процесс минимально необходимым количеством персонала,

• ограничить перемещения в помещениях класса А и В,

• не поднимать и не использовать предметы, упавшие на пол во время работы,

• перед входом в чистые помещения снять все украшения и удалить косметику, включая лак для ногтей, принять душ, вымыть и обработать дезсредствами руки и надеть стерильные технологические одежду и обувь.

• избегать разговоров на посторонние темы и т.д.

• Технологическая одежда

• В помещениях 1 и 2 класса чистоты используют комбинезон с воротником стойкой, стянутый на поясе, с манжетами, плотно облегающими кисти рук, и с защипами, плотно облегающими щиколотки ног.

• Не должно быть внутренних и наружных карманов. Головной убор имеет форму шлема-капюшона, полностью закрывающего волосы, нос, рот и подбородок.

• Работа проводится в стерильных перчатках из резины или эластичных полимеров, а также простерилизованной или продезинфицированной обуви.

• Сверху на обувь надевают бахилы.

• Брюки заправлены в бахилы, а рукава в перчатки.

• Технологическая одежда

• для работы в чистых посещениях А,В и С класса чистоты должна быть изготовлена из материала, отвечающего гигиеническим требованиям и обладающего минимальным ворсоотделением.

• Одежда может быть однократного или многократного использования.

• Технологическую одежду необходимо стирать или чистить таким образом, чтобы она не подвергалась дополнительному загрязнению.

• Передача технологической одежды в помещения подготовки персонала должна осуществляться через воздушный шлюз.

• Перчатки и руки во время работы следует регулярно обрабатывать дезинфицирующими средствами.

• Технологическая одежда

• Одноразовую одежду после использования выбрасывают;

• Одежду многоразового использования обычно очищают в так называемой «чистой» прачечной.

• Подобные заведения широко распространены в Европе, США и других странах, но, к сожалению, пока не появились на территории России, в то время как потребность в них постоянно увеличивается. Недостаток прачечных объясняется технической сложностью, дороговизной их создания и длительным сроком окупаемости

• Технологическая одежда

• «Чистая» прачечная предназначена для проведения ряда операций — антистатической обработки, дезинфекции и стерилизации одежды для чистых помещений.

• Одежда, прошедшая в такой прачечной требуемый цикл обработки, будет полностью отвечать необходимым требованиям чистоты и может снова использоваться в производственном процессе.

• На каждом предприятии должны действовать инструкции, утвержденные в установленном порядке:

• - должностные обязанности персонала,

• - порядок проведения медицинских осмотров персонала,

• - правила соблюдения личной и производственной гигиены персонала,

• - порядок проведения контроля степени микробной контаминации рук персонала,

• - порядок проведения стирки и стерилизации технологической одежды.

• Эти инструкции постоянно доводятся до сведения персонала и включаются в программу подготовки и повышения его квалификации.

• Материалы первичной упаковки

• Инъекционные лекарственные средства выпускают в ампулах, флаконах, , гибких контейнерах, шприц-тюбиках и т.д. ,укупорка-чаше всего резиновые пробки, алюминиевые колпачки.

• Фармацевтические предприятия должны иметь инструкции по подготовке этих материалов к работе, определяющие способы мойки и дезинфекции, а также методы контроля качества мойки и дезинфекции.

• Материалы первичной упаковки должны проверяться на отсутствие механических включений и в отдельных случаях на стерильность и апирогенность.

• Перспективы упаковки и укупорки инъекционных ЛФ

• Полиэтиленовые бутылки BFS -

• Blow-Fill-Seal — «выдувание-наполнение-запаивание»,

• Мешки из ПВХ

• «+» можно термически стерилизовать,

• «-» ограничена совместимость с многими ЛВ, диффузия паров воды, при сжигании образуется HCl.

• Требования к технологическому процессу

• Производство стерильных лекарственных средств должно осуществляться по методикам, четко изложенным в технологических регламентах и производственных инструкциях, с учетом принципов и правил надлежащей производственной практики, в соответствии с регистрационной и лицензионной документацией.

• Не допускается производить различные лекарственные средства одновременно или последовательно в одном и том же помещении за исключением тех случаев, когда не существует риска перекрестной контаминации.

• Контроль качества на фармпредприятиях

• Контроль в процессе производства, не должен оказывать отрицательного влияния на технологический процесс и качество продукции.

• На всех стадиях технологического процесса необходимо осуществлять мероприятия, сводящие к минимуму микробную контаминацию.

• Интервалы времени между началом приготовления растворов и их стерилизацией или стерилизующей фильтрацией должны быть минимальны и иметь ограничения (лимиты времени), установленные в процессе валидации.

• Препараты, содержащие живые микроорганизмы, запрещается производить и фасовать в помещениях, предназначенных для производства других лекарственных средств.

• Источники воды, оборудование для обработки воды и обработанную воду необходимо регулярно контролировать на химическую и микробиологическую контаминацию, чтобы гарантировать соответствие качества воды требованиям НТД

• Поступившее сырье, материалы, полупродукты, а также изготовленная промежуточная или готовая продукция сразу же после поступления или окончания технологического процесса до принятия решения о возможности их использования должны находиться в карантине.

• Готовая продукция не допускается к реализации до тех пор, пока ее качество не будет признано удовлетворительным.

• Требования к контролю качества

• Каждое предприятие-производитель должно иметь независимую службу контроля качества(ОКК) и контрольную (испытательную) лабораторию, штат и оснащение.

• Лаборатория должна быть отделена от производственных помещений и других лабораторий (биологической, микробиологической и т д.).

• Во время технологического процесса производства инъекционных растворов обязательно проводят промежуточный (постадийный) контроль качества.

• Контроль качества на фармпредприятиях (.(см учебник «Инновационные технологии…т.2стр.326-328)

• Виды контроля качества л.с.:

• Внутризаводской

• Государственной

• Арбитражный

• Контроль потребителя.

• Внутризаводской :

• Операционный(осуществляется проверка требований ТР)

• Приемосдаточный(приемка, выпускаемой продукции ОКК

• Требования к исходному сырью и растворителям

• Требования к лекарственным препаратам.

• Л.в. Должны применяться только с высокой степенью чистоты, квалификации «годен для инъекций», ХЧ, ЧДА » и отвечающие требованиям НТД (ФС, ФСП, ГОСТ, ГФ).

• иметь определенный срок годности и сертифицированы.

• К некоторым препаратам выдвигаются дополнительные требования по качеству

• Пример .

• Натрия хлорид, глюкоза и желатин должны быть апирогенны.

• Растворители

• Растворителями для инъекционных растворов являются вода для инъекций и неводные растворители (ГФ13) ,чаще всего используется вода для инъекций

• Согласно ГФ13 Вода для инъекций ФС.2.2.0019.15

• Вода для инъекций Взамен ГФ Х, ст. 74;

• Aqua per injectionis взамен ФС 42-2620-97

• вода для инъекций должна удовлетворять всем требованиям, предъявляемым к воде очищенной и быть апирогенной.

• Оборудование для получения воды для инъекций должно монтироваться и эксплуатироваться по определенным правилам.

• Условия получения, хранения и распределения воды должны препятствовать росту микроорганизмов, что достигается с помощью постоянной циркуляции воды при температуре не ниже 80 °С.

• Требования к растворителям

• Стерильность

• Апирогенность(повторить методы обнар. пирогенов)

• Индифферентность

• высокая растворяю­щая способность

• Выдерживать стерилизацию

• Не реагировать с л.в.

• Легко регенерироваться

• Дешевизна получения, доступность.

• Методы удаления пирогенных веществ

• Методы депирогенизации подразделяются на:

• химические;

• физические:

• адсорбция,

• ультрафильтрация ,

• термическая стерилизация в сушильном шкафу

• энзиматические. не пригодны в фармацевтической технологии

• Водоподготовка

• Одним из основных растворителей при получении ампулированных препаратов является вода для инъекций-самый удобный с физиологической точки зрения (почему?)

• В связи этим производство воды для инъекций является важным этапом выпуска продукции , требующим больших затрат.

• ВОДА ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ)

• Фармакопейная статья распространяется на нефасованную воду для инъекций, получаемую из воды питьевой методами дистилляции, ионного обмена, обратного осмоса, комбинацией этих методов или другим способом, или из воды, очищенной методом дистилляции, и предназначенную для производства или изготовления парентеральных и других лекарственных средств.

• Вода для инъекций не должна содержать антимикробных консервантов или других добавок.

• При изготовлении стерильных лекарственных средств, которые изготавливают в асептических условиях и не подвергают последующей стерилизации, вода для инъекций должна быть стерильной.

• ВОДА ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ

• Описание. Бесцветная прозрачная жидкость без запаха. рН. От 5,0 до 7,0.

• Электропроводность.

• Сухой остаток. Остаток не должен превышать 0,001 %.

• Восстанавливающие вещества.

• Отсутствие NO₃^-, NO₂^-, Cl^-, SO₄^2-, Ca, CO₂, тяжелы[ металлов, следы NH₃ Микробиологическая чистота. Не более 10 микроорганизмов в 100 мл при отсутствии бактерий сем. Enterobacteriaceae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa. Испытание проводят методом мембранной фильтрации.

• Хранение и распределение. Воду для инъекций используют свежеприготовленной или хранят и распределяют в условиях, предотвращающих рост микроорганизмов и исключающих возможность любой другой контаминации, но не более 1 сут.

• Статьи по воде Российской фармакопеи имеют недостаточно жесткие требования, и многие российские фармпроизводители, которые

• ориентированы на соблюдение GMP, следуют требованиям Европейской фармакопеи.

• Для согласования с требованиями Европейской фармакопеи в 2009 г. было разработано «Руководство по качеству воды для применения в фармации (методические указания)» , которое в настоящий момент имеет только рекомендательный характер. Согласно этому документу качество воды для фармацевтических целей определяется нормативными документами на воду очищенную, воду высокоочищенную и воду для инъекций, как в Европейской фармакопее.

• Классификация типов воды для фармацевтических целей

• В качестве основных стандартов в большинстве стран мира наряду с национальными фармакопеями для оценки качества воды для фармацевтических целей часто используются Европейская (ЕР) и Американская (USP) фармакопеи.

• В Американской Фармакопее приведены статьи на:

• • воду ангро — «Вода для фармацевтических целей», «Вода очищенная», «Вода для инъекций», «Вода для гемодиализа», «Чистый пар»;

• • воду в упаковке — «Стерильная очищенная вода», «Стерильная вода для инъекций», «Стерильная вода для орошения», «Стерильная вода для ингаляции», «Бактериостатическая вода для инъекций».

• Классификация типов воды для фармацевтических целей

• В Европейскую Фармакопею включены статьи на:

• • воду ангро — «Вода очищенная», «Вода для инъекций», «Вода высокоочищенная»;

• • воду в упаковке — «Вода очищенная в упаковке», «Стерильная вода для инъекций» (в упаковке).

• Согласно российской нормативной документации существуют фармакопейные статьи на:

• • воду ангро -«Вода очищенная» , «Вода для инъекций» ;

• • воду в упаковке — ФС 42-213-96 «Вода для инъекций в ампулах» и ФС 42-2998-99 «Вода для инъекций во флаконах» .

• Выбор технологической схемы получения воды очищенной обусловлен:

• Качеством исходной воды

• Требованиями производителя .Л.С.

• Требованиями , предъявляемыми к воде НД

• Требованиями , предъявляемыми определенными стадиями получения к качеству воды.

• Классификация примесей в воде

• В процессах водоподготовки для фармацевтических нужд часто используют классификацию для применения методов удаления

• • взвешенные частицы;

• • коллоидные частицы;

• • растворенные органические вещества;

• • растворенные неорганические соли (ионы);

• • растворенные газы;

• • микроорганизмы;

• • пирогенные вещества.

• Базируясь на классификации примесей , методы очистки воды, при водоподготовке для фармацевтических нужд, можно разделить на следующие группы:

• Механические,

• Химические,

• Физико-химические,