Практическое занятие № 6 тема: патофизиология обмена веществ. Расстройства углеводного обмена.

Цель занятия: изучить классификацию, этиологию, патогенез, основные клинические проявления нарушений углеводного обмена.

Перечень вопросов для подготовки к занятию:

1. Роль углеводов в организме. Источники поступления. Функции.

2. Обмен углеводов в организме. Основные метаболические пути глюкозы в организме. Гликолиз.

3. Нейрогуморальные механизмы регуляции углеводного обмена в организме.

4. Классификация нарушений углеводного обмена.

5. Гипогликемии, этиология, патогенез, механизмы компенсации, клинико-лабораторные проявления.

6. Гипергликемии, этиология, патогенез, механизмы компенсации, клинико-лабораторные проявления.

7. Патофизиология сахарного диабета. Классификация, этиология, патогенез, клинико- лабораторные проявления.

8. Осложнения сахарного диабета. Комы. Виды, механизмы.

Текстовые задания для самостоятельной работы студентов

Дать определение понятию и привести примеры:

диабет

диабетогенные гормон

гипергликемия

гипогликемия

гиперосмолярная кома

кетоацидотическая кома

гликогенозы

диабет 2 типа

диабет 1 типа

гликолизированный гемоглобин

алиментарная гипергликемия

глюконеогенез

Тестовые задания для входящего контроля знаний студентов:

1. УКАЗАТЬ ГОРМОНЫ, ПОВЫШАЮЩИЕ УРОВЕНЬ САХАРА В КРОВИ:

1) глюкагон

2) инсулин

3) АКТГ

4) катехоламины

5) СТГ

2. ГИПОГЛИКЕМИЯ МОЖЕТ БЫТЬ СЛЕДСТВИЕМ ВСЕХ УКАЗАННЫХ СИТУАЦИЙ КРОМЕ

1) повышения секреции инсулина

2) гликогеноза

3) интенсивной физической активности

4) снижения секреции инсулина

5) алкогольного цирроза печени

3. УКАЗАТЬ ГОРМОН, ПОНИЖАЮЩИЙ УРОВЕНЬ САХАРА В КРОВИ :

1) глюкагон

2) СТГ

3) АКТГ

4) катехоламины

5) инсулин

4. ИНСУЛИНОЗАВИСИМЫЙ САХАРНЫЙ ДИАБЕТ СВЯЗАН С:

1) инсулинорезистентностью

2) нарушением синтеза инсулина

3) повышением секреции глюкагона

4) патологией рецепторов к инсулину

5) повышением образования диабетогенных гормонов

5. ИНСУЛИНОНЕЗАВИСИМЫЙ САХАРНЫЙ ДИАБЕТ СВЯЗАН С:

1) патологией рецепторов к инсулину

2) нарушением синтеза инсулина

3) повышением секреции глюкагона

4) патологией переносчиков для глюкозы

5) повышением образования диабетогенных гормонов

6. КЕТОАЦИДОТИЧЕСКАЯ КОМА, КАК ПРАВИЛО, ОСЛОЖНЕНИЕ

1) инсулинозависимого сахарного диабета (ИЗД)

2) инсулинонезависимого сахарного диабета(ИНД)

3) ИЗСД и ИНСД

4) не является осложнением сахарного диабета

5) осложнение гипоксии любого генеза

7. Какой вид нарушений КОС при кетонемии :

1) метаболический алкалоз

2) респираторный алкалоз

3) респираторный ацидоз

4) метаболический ацидоз

5) смешанный ацидоз

8. ОСНОВА КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ ПРИ ГИПЕРГЛИКЕМИЧЕСКОЙ КОМЕ :

1) гипернатриемия

2) гиперосмолярность

3) кетонемия

4) дегидратация

5) гиповолемия

9. ГИПЕРГЛИКЕМИЧЕСКАЯ КОМА, КАК ПРАВИЛО, ОСЛОЖНЕНИЕ

1) инсулинозависимого сахарного диабета (ИЗД)

2) инсулинонезависимого сахарного диабета (ИНД)

3) ИЗСД и ИНСД

4) не является осложнением сахарного диабета

5) гликогенозов

10. ОСНОВНЫМ ИСТОЧНИКОМ КЕТОНОВЫХ ТЕЛ ЯВЛЯЮТСЯ

1) белки

2) жиры

3) углеводы

4) нуклеотиды

5) гликопротеины

11. УКАЗАТЬ УРОВЕНЬ САХАРА В КРОВИ В НОРМЕ

1) 3,3 – 6,5 ммоль/л

2) 3,3 – 5,5 ммоль/л –

3) 5,5 – 7,5 ммоль/л

4) 8,3 – 9,5 ммоль/л

5) 1,2 - 3,3 ммоль/л

12. УКАЗАТЬ ПОЧЕЧНЫЙ БАРЬЕР ДЛЯ ГЛЮКОЗЫ

1) более 10 ммоль/л

2) более 20 ммоль/л

3) 5,5 ммоль/л

4) 3,5 ммоль/л

5) почечного барьера для глюкозы нет

Содержание темы:

Функции глюкозы в организме:

Глюкоза – это основной источник энергии в организме; мономер многих олигосахаридов и полисахаридов, входят в состав сложных соединений - липополисахаридов, мукополисахаридов, коферментов, РНК, ДНК; необходима для синтеза рибонуклеотидов, синтеза гормонов и биологически активных веществ. Глюкоза поступает в организм с пищей в составе углеводов (крахмал, сахар, мед и др.).

Норма содержания глюкозы в крови.

Поддержание глюкозы в нормальных пределах необходимо для функционирования всех систем, в первую очередь мозга.

Уровень глюкозы определяют в венозной или капиллярной крови. В зависимости от метода забора крови для анализа, нормальные показатели глюкозы крови незначительно варьируют. При анализе капиллярной крови нормальный уровень глюкозы составляет 3,3 – 5,5 ммоль/л; венозной крови 4,1 – 5,9 ммоль/л. У детей сахар крови немного ниже, чем у взрослых, и, как правило, не превышает 5,6 ммоль/л.

Регуляция углеводного обмена

За поддержание постоянного уровня глюкозы в крови отвечает сложная система эндокринной регуляции.

1.Гормональная регуляция: все гормоны делят на диабетогенные и антидиабетогенные. Такое деление условно и зависит от способности гормонов повышать или понижать уровень глюкозы в крови. Инсулин – единственный гормон антидиабетогенного действия, т.е. гипогликемического действия (снижает уровень глюкозы).

К диабетогенным гормонам относятся все гормоны и БАВ, способствующие повышению уровня глюкозы в крови, т. е приводящие к гипергликемии (адреналин, глюкагон, АКТГ, глюкокортикоиды, кортизол)

Глюкагон - гормон альфа-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы. По химическому строению глюкагон является пептидным гормоном. Механизм действия глюкагона обусловлен связыванием со специфическими глюкагоновыми рецепторами клеток печени, что приводит к повышению опосредованной G-белком активности аденилатциклазы и увеличению образования цАМФ с последующим усилением катаболизма депонированного в печени гликогена. Глюкагон также активирует глюконеогенез, липолиз и кетогенез в печени.

Адреналин - стимулирует липолиз и гликогенолиз, повышая уровень глюкозы.

Глюкокортикоиды - усиливают глюкогенез за счет индукции синтеза в клетках печени ключевых ферментов глюконеогенеза – фосфоенолпируват-карбоксилазы, пируваткарбоксилазы, фруктозо-1,6-дифосфотазы, глюкозо-6-фосфотазы.

Инсулин – гормон, понижающий уровень глюкозы в крови за счет более активного поступления и ее использования клетками. Следует отметить, что ткани относительно действия инсулина неоднородны и подразделяются на инсулинзависимые (мышечная, жировая ткань, печень) и инсулиннезависимые (нервная ткань, почки, эндотелий, клетки сетчатки глаза, эритроциты).

Биосинтез инсулина: Ген, контролирующий синтез инсулина расположен в 11 хромосоме. Биосинтез инсулина осуществляется в β-клетках панкреатических островков и включает образование двух неактивных предшественников, препроинсулина и проинсулина, которые в результате последовательного протеолиза превращаются в активный гормон. Биосинтез препроинсулина начинается с образования сигнального пептида на полирибосомах, связанных с эндоплазматическим ретюкулюмом (ЭР). После окончания синтеза препроинсулина сигнальный пептид отщепляется. Проинсулин поступает в аппарат Гольджи, где под действием специфических протеаз расщепляется с образованием инсулина и С-пептида.

Рисунок 1. Схема биосинтеза инсулина в β-клетках островков Лангерганса. ЭР - эндоплазматический ретикулум. 1 - образование сигнального пептида; 2 - синтез препроинсулина; 3 - отщепление сигнального пептида; 4 - транспорт проинсулина в аппарат Гольджи; 5 - превращение проинсулина в инсулин и С-пептид и включение инсулина и С-пептида в секреторные гранулы; 6 - секреция инсулина и С-пептида.

Секреция инсулина осуществляется путем экзоцитоза: миграция гранул к мембране β-клеток, слияние гранул с клеточной мембраной, растворение мембраны в месте контакта и выход содержимого гранулы наружу. Процесс транспорта гранул к клеточной мембране осуществляется микротубулярно-ворсинчатой системой: кальмодуллин, цАМФ и ионы кальция, влияющие на секрецию инсулина, изменяют равновесие между субъединицами и микротубулами в сторону их полимеризации. Вместе с проинсулином в аппарате Гольджи синтезируется амилин. Хранится в гранулах, а затем секретируется в виде фибрилл вместе с инсулином. Его содержание составляет приблизительно 1-2% от инсулина. Установлено, что амилин подавляет постпрандиальную секрецию (посталиментарная, т.е. после еды) глюкагона и продукцию глюкозы печенью.

Инсулин, С-пептид и проинсулин различаются биологической активностью и длительностью существования. Период полураспада инсулина составляет 3-10 мин, С-пептида – около 30 мин, проинсулина – около 20-23 мин. Активность инсулина 100 %, проинсулина-10%, С- пептид неактивен. В лабораторной практике для изучения достаточности или недостаточности функции поджелудочной железы пользуются определением С-пептида, как более стабильного соединения.

Регуляция синтеза и секреции инсулина. Глюкоза - главный регулятор секреции инсулина β-клетками. Натощак скорость секреции инсулина минимальна — в пределах 25 нг/мин на 1 кг массы тела. Через 1-2 часа после еды концентрация в крови глюкозы повышается, что стимулирует потребление глюкозы β-клетками при участии переносчиков для глюкозы ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-2. В При стимуляции глюкозой инсулин быстро освобождается из секреторных гранул, что сопровождается активацией транскрипции мРНК инсулина. Концентрация инсулина в плазме увеличивается почти в 10 раз в течение 3-5 мин после быстрого подъема уровня глюкозы. Через 5-10 мин концентрация инсулина снижается, становясь равной половине нормальных значений (см. рис.2)

Рисунок 2. Фазы секреции инсулина

Первая фаза секреции инсулина регистрируется после поступления глюкозы и обеспечивается быстрым нарастанием уровня ионов Са⁺⁺ в β-клетке. Лабильный пул секреторных гранул создает ранний пик секреции инсулина - прандиальная секреция.

Несмотря на то, что количество выделяемого при этом инсулина невелико и составляет приблизительно 10% от количества инсулина, секретируемого за сутки, значение раннего пика секреции в регуляции очень велико. Ранний пик секреции инсулина:

• вызывает немедленное подавление продукции глюкозы печенью, контролирует рост гликемии

• подавляет липолиз и секрецию глюкагона

• повышает чувствительность периферических тканей к действию инсулина, способствует утилизации глюкозы

Вторая фаза секреции инсулина (постпрандиальная секреция), более протяженная во времени обеспечивается стабильным пулом гранул.

Механизм действия инсулина. Действие инсулина на уровне клеток инсулинзависимых тканей осуществляет через специфический рецептор. Ген, ответственный за синтез рецептора к инсулину, локализуется на коротком плече 19-й хромосомы. Рецептор для инсулина - тетрамерная структура , каждая из которых состоит из двух субъединиц a и b и входит в состав мембраны клетки.

Рецептор выполняет три основные функции:

с высокой специфичностью распознает в молекуле места связывания инсулина и осуществляет комплексирование с последним;

опосредует передачу соответствующего сигнала, направленного на активизацию внутриклеточных обменных процессов;

осуществляет эндоцитоз гормонрецепторного комплекса, что приводит к лизосомальному протеолизу инсулина с одновременным возвращением субъединицы к мембране клетки.

Гормонорецепторное взаимодействие осуществляет a-субъединица рецептора, b-субъединица обладает тирозинкиназной активностью, которая катализирует перенос фосфатных групп в протеинкиназы. В лизосомах под влиянием протеолитических ферментов происходит диссоциация инсулинорецепторного комплекса и рецептор возвращается к мембране клетки. Прежде чем рецептор подвергнется деградации, он успевает несколько раз переместиться от мембраны к лизосомам и обратно (см. рис.3)

Рисунок 3. Механизм действия инсулина.

Основное действие инсулина заключается в усилении транспорта глюкозы через мембрану клетки.

Клеточная мембрана непроницаема для глюкозы и переносится в клетку белками переносчиками, которые представлены, практически, во всех тканях, но изоформы разные: канал-переносчик GLUT-1- в эритроцитах, GLUT-2 в гепатоцтах, GLUT-3 в мозге, GLUT-4 в скелетных мышцах и жировой ткани, GLUT -5 в тонком кишечнике.

При стимуляции инсулином наблюдается возрастание в 5-10 раз содержания транспортных белков для глюкозы в плазматических мембранах и увеличение скорости поступления глюкозы внутрь клетки в 20-40 раз.

Состояние углеводного обмена определяется количеством рецепторов: на адипоцитах около 50 000, на гепатоцитах- 250 000. Количество рецепторов возрастает при физической нагрузке, у пожилых уменьшается, уменьшается при врожденной липодистрофии, мышечной дистрофии Дюшена, ожирении, инсулиновой резистентности и т.д.. Большая часть инсулина метаболизируется в печени 40-60%, в почках-40 %.

Биологические эффекты инсулина:

­ утилизации глюкозы мышечными клетками и жировой тканью

­ синтеза гликогена в печени

­фосфорилирования глюкозы

¯ глюконеогенеза

¯ гликогенолиза

Жировой обмен

1. ­ липогенеза

2. ­активности липопротеиновой липазы

­ синтеза жирных кислот

­ образования глицерофосфата

Обмен нуклеиновых кислот

1. ­ синтеза ДНК, РНК

2. ­ поглощения нуклеиновых кислот

В печени – изменяет активность 3х основных ферментов - ­глюкокиназы, ­гликогенсинтетазы и ¯ фосфорилазы.

Инсулин угнетает гликогенолиз, глюконеогенез, тормозит кетогенез.

В жировой ткани – стимулирует захват, синтез и этерификацию жирных кислот. Тормозит липолиз.

В мышцах - стимуляция захвата аминокислот, синтеза белка, гликогена; торможение протеолиза, образования аминокислот из белков. Схематично механизм действия диабетогенных и антидиабетогенных гормонов представлен на рис. 4

Из 100 г глюкозы, поступающей с пищей 55-65 г утилизируется печенью, 15 г-мышцами и жировой тканью, 25 г- инсулиннезависимыми тканями (мозг, форменные элементы крови), 5 г –поступает в глюкозные пространства.

Нарушения углеводного обмена:

Нарушение углеводного обмена может проявляться двумя ситуациями: гипергликемией и гипогликемией.

Гипогликемия - пониженное содержание глюкозы в крови, меньше 3,5-4,4 ммоль/л.

Причины гипогликемии.

- алиментарная гипогликемия (недостаток углеводов в пище)

- реактивная гипогликемия (возникает через 2-5 часов после еды)

- тяжелая физическая работа

- нарушение расщепления и всасывания углеводов (заболевания кишечника, демпинг-синдром)

- заболевания печени (гепатит, цирроз)

- голодание, лихорадка

- избыточная продукция инсулина (инсулинома, постгастроэктомический синдром)

- передозировка инсулина, противодиабетических сульфонамидов.

- инсулин-аутоиммунный синдром (у пожилых, беременных, новорожденных).

- гипогликемия новорожденных, связанная с прекращением поступления крови через плаценту.

уменьшение секреции контринсулярных гормонов СТГ, АКТГ, кортизола, глюкагона, тироксина

При снижении уровня глюкозы менее 2,5 ммоль/л развивается гипогликемическая кома.

Гипергликемия: повышенное содержание сахара в крови более 6 ммоль/л. При гликемии более 10 ммоль/л появляется глюкозурия.

Классификация:

физиологическая (алиментарная, эмоциональная)

патологическая

Патологическая:

Причины:

-нейроэндокринные, при которых наблюдается избыток контринсулярных гормонов:

- акромегалия (соматотропин)

- феохромоцитома (катехоламины)

- болезнь Кушинга (АКТГ, глюкокортикоиды)

- гипертиреоидит (тироксин)

- абсолютный или относительный дефицит инсулина (сахарный диабет)

Сахарный диабет. - заболевание, обусловленное абсолютной или относительной инсулиновой недостаточностью.

Патофизиологическая классификация СД:

Сахарный диабет инсулинзависимый (тип 1) . ИЗД в зависимости от механизма развития можно подразделить на: аутоиммунный, вирусиндуцируемый и медленно-прогрессирующий.

Этиология ИЗД: Наследственная предрасположенность к ИЗД отсутствует, поскольку вероятность передачи дефектного гена от родителей к ребенку достаточно мала (менее 4 %). Предполагают, что ИЗД - это аутоимунное расстройство, связанное с определенными антигенами гистосовместимости HLA, локализованными на коротком плече 6-й хромосомы. Внешние этиологические факторы, провоцирующие ИЗД – вирусные инфекции: вирусы Коксаки, краснухи, цитомегаловирус, экзогенные токсины, протеины молока.

ИЗД (ювенильный)– симптомы возникают в возрасте до 30 лет, пик заболеваемости приходится на 5-11 лет, характеризуется инсулинопенией и склонностью к кетонемии. Согласно механизмам его развития выделяют две формы – аутоимунный и вирусоиндуцированный.

1.Аутоиммунный диабет характеризуется наличием признаков иммунного повреждения поджелудочной железы. У 90% пациентов с диабетом установлено наличие аутоиммунных антител против антигенов цитоплазматических мембран островков. Антитела определяются еще до развития клинических признаков диабета и поддерживаются на высоком уровне в течение нескольких лет после начала диабета, может быть наличие антител к клеткам других эндокринных органов. Вследствие лимфоцитарной инфильтрации и атаки клеток аутоиммунными цитотоксическими клонами Т-лимфоцитов (CD8⁺) и Т-хелперами (CD4⁺) возникает цитолиз β-клеток островков Лангерганса. Дополнительным механизмом повреждения тканей поджелудочной железы при ИЗД является апоптоз β-клеток, индуцируемый оксидом азота, образующимся в самих β-клетках при их иммунном повреждении и макрофагах, входящих в состав островкового аппарата (около 10 макрофагов на островок). Клиническая симптоматика диабета появляется, когда 75-85% клеток островков будут разрушены.

2. Вирусоиндуцированный сахарный диабет . Не все вирусные инфекции способны индуцировать развитие сахарного диабета, для этого вирус должен обладать способностью непосредственно поражать инкреторные клетки поджелудочной железы. К таким вирусам относятся вирус краснухи, вирус Коксаки, ветряной оспы, цитомегаловирус, вирус гриппа, паротита, гепатита. В последнем случае антитела, которые организм обычно «бросает» на уничтожение вирусов, не останавливаются на достижении поставленной цели и начинают атаковать свои же клетки. Для вирусиндуцированного диабета характерно лишь кратковременное образование антител к антигенам островков поджелудочной железы, которые, как правило, исчезают в течение года. Этот тип диабета не сочетается с аутоиммунными поражениями других эндокринных органов, развивается в более раннем возрасте, чем аутоиммунный тип. Характерной особенностью этих больных является повышенная наклонность к образованию антител к экзогенному инсулину.

3.Сочетанное повреждение поджелудочной железы. В его генезе играют роль как аутоимммунные нарушения, так и вирусная инфекция. Характеризуется почти тотальным поражением b-клеток.

Медленно прогрессирующая форма - данный тип СД занимает промежуточное положение между СД 1 типа и СД 2 типа, дебют. В последние годы было предложено новое название - латентный аутоиммунный диабет взрослых (latent autoimmune diabetes in adults – LADA) . Пациенты с LADA-диабетом имеют некоторые характерные черты. Прежде всего это возраст больного – обычно от 25 до 50 лет. Наследственность - в семейном анамнезе часто встречаются сведения о СД 2 типа. В возникновении и развитии LADA-диабета решающую роль играет аутоиммунный характер поражения b-клеток поджелудочной железы но в отличие от СД 1 типа у детей и подростков течение этого процесса у взрослых гораздо более медленное, что определяет постепенное и ‘’мягкое’’ развитие симптомов СД и инсулиновой недостаточности. Основным критерием для диагностики этого типа диабета является определение маркеров аутоиммунного воспаления. Таковыми считаются аутоантитела к антигену цитоплазмы клеток островков поджелудочной железы (ICAab) и аутоантитела к глютаматдекарбоксилазе (GADab). При оценке секреторной функции b-клеток был отмечен более низкий уровень базального С-пептида в момент постановки диагноза, чем в группе больных с СД 2 типа. Концентрация С-пептида после проведения внутривенного теста на толерантность к глюкозе была ниже, чем в группе больных с СД 2 типа, но выше, чем у больных с СД 1 типа. Уровень С-пептида в крови ниже 0,6 нмоль/л после внутривенного введения глюкагона признается достоверным для констатации факта абсолютной инсулиновой недостаточности; критерий относительной инсулиновой недостаточности лежит в пределах 0,6-1,1 нмоль/л.

Больные, страдающие этой формой, в течение 1-3 лет могут соблюдать диету и применять пероральные сахароснижающие препараты, что позволяет компенсировать нарушение углеводного обмена. Однако в последующем возникает резистентность к этим препаратам и для компенсации нарушения углеводного обмена больных переводят на инсулинотерапию.

Важно! Независимо от инициирующих факторов и начальных механизмов диабета (вирусиндуцированный, аутоиммунный или медленно прогрессирующий) на последующих этапах в островках поджелудочной железы наблюдается деструкция и прогрессирующее уменьшение количества b-клеток вплоть до полного их исчезновения и развития абсолютной инсулиновой недостаточности.

Инсулинонезависимый сахарный диабет (ИНД), сенильный

Факторы риска:

- возраст манифестация диабета чаще у лиц старше 30-50 лет

- наследственный фактор. ИНД в несколько раз чаще встречается у родственников больных сахарным диабетом. Если сахарным диабетом больны оба родителя, риск заболеть диабетом для их детей в течение всей жизни равен 100%, ели болен один из родителей – 50%, в случае диабета у брата или сестры – 25%.

- ожирение, (до 85-90%) больных страдают ожирением

- гиподинамия

Патогенез ИНД (тип 2).

На начальной стадии ИНСД уровень инсулина в крови обычно нормальный или повышенный, что отражает явление инсулинорезистентности. При сахарном диабете типа 2 нарушается влияние глюкозы относительно стимуляции секреции инсулина, нарушена пульсирующая секреция инсулина, имеет место отсутствие раннего пика секреции инсулина (прандиальной) Концентрация инсулина после приема пищи у больных ИНД повышается медленно, достигая максимальных значение через 30-45 минут после приема пищи (см рис. 5). Так как у больных снижен ранний ответ в секреции инсулина на глюкозу, но не нарушен ответ на другие вещества, которые также стимулируют выработку инсулина, например, аргинин, это предполагает нарушение специфических глюкозных рецепторов на b- клетках или нарушение транспортеров для глюкозы GLUT-2.

Рисунок 5. Динамика секреции инсулина у человека в норме и при ИНСД

При генетически детерминированном дефекте секреции инсулина -клетками островков поджелудочной железы и инсулинорезистентности периферических тканей, образуется порочный круг: чем сильнее выражена инсулинорезистентность, тем больше инсулина вырабатывается островковыми клетками для ее преодоления, и чем выше концентрация инсулина в крови, тем ниже становится чувствительность к нему периферических тканей.

Нарушения, приводящие к инсулинорезистентности, могут происходить на уровне периферических тканей или/и поджелудочной железы.

На уровне периферических тканей:

пререцепторном:

-синтез аномального инсулина

-высокая активность инсулиназы

-нарушение конверсии проинсулина в инсулин

рецепторном:

- мутация гена инсулинового рецептора (дефект β-субъединицы рецептора)

- ограничение количества рецепторов на инсулин-зависимых клетках, например при ожирении

-снижение аффинности рецептора (чувствительности)

-длительная гипергликемия приводит к десенситизации β-клеток, что проявляется ухудшением их секреторной активности.

пострецепторном:

-нарушение передачи сигнала и фосфорилирования

-нарушение передачи сигнала вследствие дефекта или дефицита переносчиков для глюкозы (GLUT 4, 6)

На уровне поджелудочной железы:

-нарушение транспорта глюкозы вследствие снижения количества или дефекта молекул GLUT 2, который является единственным транспортером глюкозы в β-клетках.

-мутации гена глюкокиназы - фермент глюкокиназа - один из важнейших компонентов глюкозо-чувствительного аппарата β-клеток. Выявляются почти у 50% больных, страдающих диабетом, так называемым MODY типом (диабет взрослого типа у молодежи).

-аккумуляция амилина в синусоидном пространстве и на внешней стороне β-клеток, закрывающая рецепторы для глюкозы.

Клиническо-лабораторные проявления сахарного диабета:

Гипергликемия - концентрация глюкозы в крови более 6 ммоль/л, при ИНД уровень глюкозы в крови может достигать астрономических цифр 55,5 ммоль/л.

Гипергликемия есть следствие:

-нарушения использования экзогенной глюкозы клетками инсулинзависимых тканей

-активации эндогенных источников глюкозы за счет повышения количества и активности диабетогенных гормонов: усиление гликогенолиза за счет действия глюкагона и адреналина, активации глюконеогенеза за счет глюкокортикоидов.

При повышении сахара в крови более 10 ммоль/л (почечный барьер для глюкозы) появляется глюкозурия.

Полидипсия – является следствием гипергликемии. Глюкоза осмотически активное вещество, вызывает развитие клеточной дегидратации и жажду.

Полиурия (до 10 л мочи в сутки) есть следствие повышения концентрации осмотически активной глюкозы и полидипсии (повышенной потребности в питье). Полиурия приводит к потере электролитов (дисэлектролитемии) Na, Ca, Cl, K, Mg, повышению вязкости крови, нарушениям гемодинамики.

Полифагия – повышенный аппетит обусловлен катаболическими процессами (явлениями протеолиза и липолиза).

Потеря массы тела (характерна для ИЗСД) – развивается вследствие протеолиза и липолиза.

Гиперазотемия – при распаде аминокислот образуется аммиак, мочевина и другие азотистые продукты обмена.

Кетонемия (наличие кетоновых тел в крови) и кетонурия (наличие кетоновых тел в моче) – как правило есть проявление ИЗД. Кетоновые тела: ацетон, ацетоуксусная кислота, β-оксимасляная кислота. Основная причина кетоза усиленный распад жиров, повышенное образование ацетил CoA, недостаточное его окисление в цикле Кребса.

Нарушение КОС – метаболический ацидоз из-за накопления кислых продуктов (кетоновых тел, СЖК, молочной кислоты, Н⁺), может закончиться развитием комы.

Гликозилирование гемоглобина, белков клеточных мембран и органелл клетки приводит к потере их функции. У больных СД в состоянии гипергликемии содержание гликозилированного гемоглобина — HbAlc — в течение 2—3 нед увеличивается в 2—3 раза. Вследствие гликозилирования гемоглобина формируется гемическая форма гипоксии. Гликозилированный гемоглобин проявляет многообразную биологическую активность: повышает проницаемость эндотелиальных клеток, соединяются с рецепторами макрофагов, эндотелиальных и мезангиальных клеток, активирует макрофаги к секреции цитокинов, подавляют образование NО и соответственно ингибируют расширение сосудов, усиливают окисление ЛПНП.

Микроангиопатии и макроангиопатии.

К микроангиопатиям относят ретинопатию и нефропатию, а к макроангиопатиям - поражение сосудов сердца (ИБС и инфаркт миокарда); поражение сосудов мозга (острое и хроническое нарушение мозгового кровообращения); поражение периферических артерий, в том числе нижних конечностей (диабетическая стопа, гангрена). Кроме того, в отдельную группу выделяют поражение нервной системы -диабетическая нейропатия.

Микроангиопатии (капилляропатии): являются следствием гликозилирования клеточных белковых структур, модификации ЛПНП, приобретающих свойства неоантигенов. Модифицированные липопротеины выпадают в межэндотелиальное пространство, базальную мембрану, с неоантигенами вступают в реакцию антитела с образованием иммунных комплексов, далее следует активация макрофагов, выброс медиаторов воспаления, эндотелина-1, повышается синтез метаболитов арахионовой кислоты: простагланинов, лейкотриенов, тромбоксана,что способствует микротромбообразованию.

Макроангиопатии (атеросклероз) формируются в крупных артериях вследствие усиленного образования и отложения в субэндотелиальном пространстве холестерина и дислипопротеинемии.

Нейропатии обусловлены:

Схема 1. Сорбитоловый путь обмена глюкозы. NADH - никотинамид-аденин-динуклеотид (уменьшенная форма); NAD - никотинамид-аденин-динуклеотид.

Диабетическая полиневропатия является следствием накопления сорбитола и глюкозы в периферических нервах (схема 1), поскольку гипергликемия активирует полиоловый путь обмена глюкозы с повышенным накоплением в нервах продуктов этого обмена. Сорбитол и фруктоза, накапливаясь в шванновских клетках периферических нервов, вызывают их дегенерацию, сегментарную демиелинизацию или аксонопатию.