Лекція 14. Регуляція холесекреції. Нейрогуморальна регуляція секреції жовчі і її органічних компонентів Жовчні кислоти як регулятори секреції жовчі

Утворення жовчі пов'язане з інтенсивною синтетичною діяльністю клітин печінки. Специфічними продуктами синтетичних процесів у гепатоцитах є жовчні кислоти і, ймовірно, деякі білки жовчі. Їх роль у механізмах жовчоутворення надзвичайно важлива. Всього у жовчі знайдено більше 30 різних жовчних кислот. Жовчні кислоти синтезуються в клітинах печінки з холестерину і після кон'югації з гліцином або таурином секретуються у жовч. Реабсорбція жовчних кислот, які надійшли у тонкий кишечник, відбувається, в основному, в його дистальному відділі за участю механизмів вторинного активного транспорту і білків-транспортерів з молекулярною масою 14 і 93 кДа. Після проходження через ентероцити 99% жовчних кислот повертається до печінки, і лише 1% жовчних кислот надходить до периферичної крові.

Підтримання постійного пулу жовчних кислот здійснюється завдяки їх синтезу з холестерину у кількості, еквівалентній тій, що була виведена з організму в процесі ентерогепатичної циркуляції. Рівень синтезу жовчних кислот у гепатоцитах невисокий і його добова потужність складає, за даними різних авторів, у людини від 200 до 500 мг, а у щурів від 5 до 15 мг. В організмі людини для синтезу жовчних кислот може бути використаний не холестерин взагалі, а тількі холестерин ліпопротеїдів, тоді як у щурів для біосинтезу жовчних кислот може бути використаний і екзогенний холестерин.

Практично всі жовчні кислоти знаходяться у жовчі у кон'югованій формі. Кон'югація жовчних кислот з амінокислотами здійснюється шляхом ферментативних перетворень в клітинах печінки за участю НАДФ, АТФ, Mg²⁺, КоА. Цей процес підвищує розчинність жовчних кислот завдяки зниженню константи дисоціації pK з 6 до 4 для глікокон'югатів і з 6 до 2 для таурокон'югатів.

Кон'юговані жовчні кислоти знаходяться в організмі у вигляді солей, найчастіше, натрієвих. Фізіологічне значення кон'югатів жовчних кислот полягає в тому, що їх солі є більш полярними, ніж солі вільних жовчних кислот, і вони легше розчиняються і секретуються.

Жовчні кислоти ссавців за своєю хімічною структурою є гідроксильними похідними 5- холанової кислоти, причому гідроксильні групи найчастіше, знаходяться в А, В, С кільцях циклопентанофенантренового ядра у 3, 7, 12-положенні. Кількість гідроксильних груп в кільці холевої кислоти є відзначною ознакою і може впливати як на фізико-хімічні, так і на фізіологічні властивості окремих жовчних кислот. Розчинність жовчних кислот у воді, в основному, підвищується при зростанні кількості гідроксильних груп в структурі холевої кислоти.

Встановлено, що біосинтез жовчних кислот контролюється за принципом негативного зворотнього зв'язку жовчними кислотами, які повернулися до печінки в процесі ентерогепатичної циркуляції. Це положення підтверджується даними , за якими надходження з кишечника міченої таурохолевої кислоти блокувало синтез нових молекул жовчних кислот.

За існуючими уявленнями, участь жовчних кислот в механізмах секреції жовчі полягає у створенні ними як осмотично активними речовинами градієнта концентрації, внаслідок чого збільшується надходження води у жовчні каналікули.

Існування зв'язку між секрецією жовчних кислот і секрецією жовчі було показано у дослідах на різних видах тварин. Однак в дослідах з використанням моделі ізольованої перфузованої печінки щурів було встановлено, що секреція жовчі зберігається і за умов відсутності або мінімальної секреції жовчних кислот.

В експериментальних дослідженнях, проведених з порушенням ентерогепатичної циркуляції, було зафіксовано зниження секреції жовчі, але менш виражене, ніж зниження секреції жовчних кислот. Після перфузії печінки розчином, який містив таурохолат Na⁺, а потім у відсутності таурохолату у розчині, концентрація жовчних кислот у жовчі знижувалалась на 95%, а інтенсивність секреції жовчі лише на 31%. Причому на інтенсивність секреції жовчі не впливало зменшення концентрації жовчних кислот, отже секреція жовчі лише у незначній мірі визначається секрецією жовчних кислот.

Більше того, секреція жовчних кислот, які не утворюють міцели, приводить до більш інтенсивної стимуляції секреції жовчі, ніж секреція інших жовчних кислот. Це не може бути віднесено за рахунок осмотичної активності жовчних кислот, тому що максимальна секреція жовчі досягається вже після секреції жовчних кислот. Про те, що холеретичний ефект жовчних кислот не співпадає за часом з їх надходженням у жовч, повідомлялось і іншими дослідниками. Дослідження відношення інтенсивності секреції жовчі до секреції жовчних кислот на інтактній ізольованій перфузованій печінці щурів дозволило розрахувати швидкість секреції жовчі при нульовому рівні секреції жовчних кислот .

Дані експериментальних досліджень свідчать також про те, що секреція жовчі зберігається навіть у відсутності секреції жовчних кислот. Це дозволило виділити дві фракції каналікулярної секреції жовчі: залежної і незалежної від секреції жовчних кислот. За даними кислото-незалежна фракція складає 30-70% загальної секреції жовчі і є досить варіабельним показником. Strange (1984) визначив, що її величина у щурів дорівнює 70 мкл/хв /кг, а Thomsen (1983) - 60мкл/хв /кг.

Доказом того, що не лише осмотичні властивості жовчних кислот відіграють важливу роль в механізмах секреції жовчі, є дані, які свідчать, що при дії на печінку мевіноліну - специфічного інгібітора HMG-CoA редуктази, синтез і секреція жовчних кислот істотно пригнічуються, проте секреція жовчі не змінюється.

Отже, осмотична активність жовчних кислот не є вирішальним чинником у регуляції ними секреторної функції печінки. Очевидно, жовчні кислоти є екзогенними регуляторами метаболічних процесів, які лежать в основі механізмів секреції жовчі, і, таким чином, їх холеретичний ефект здійснюється на рівні регуляції таких процесів. Експериментальна частина даної роботи присвячена пошуку доказів цього припущення.