Глава 11

Задержка роста

Рост организма находится под контролем достаточно большого количества факторов. К отставанию в росте могут приводить генетические дефекты в эндокринной регуляции, соматические хронические заболевания, социальное неблагополучие. Гормональная регуляция процессов роста осуществляется взаимодействием соматотропина, тиреоидных гормонов, инсулина, глюкокортикоидов, надпочечниковых андрогенов, половых гормонов. Недостаточность действия одного из них (снижение секреции или нарушение рецепции) может определить тот или иной клинический вариант отставания в росте.

СОМАТОТРОПНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Метаболические эффекты соматотропного гормона (СТГ) комплексны и проявляются в зависимости от точки приложения. СТГ - основной гормон, стимулирующий линейный рост. Он способствует росту костей в длину, росту и дифференцированию внутренних органов, развитию мышечной ткани.

Дефицит гормона роста развивается вследствие первичного нарушения секреции СТГ на уровне гипофиза либо вследствие нарушения гипоталамической регуляции.

Код по МКБ-Х

E23.0 Гипопитуитаризм.

E23.1 Медикаментозный гипопитуитаризм.

Этиология

• Этиология соматотропной недостаточности весьма многообразна. Врожденный дефицит СТГ.

- Наследственный (патология гена гормона роста, гипофизарного транскрипторного фактора, СТГ-РГ-рецепторного гена).

- Идиопатический дефицит СТГ-РГ.

- Дефекты развития гипоталамо-гипофизарной системы.

•  Приобретенный дефицит СТГ.

- Опухоли гипоталамуса и гипофиза (краниофарингеома, гамартома, нейрофиброма, герминома, аденома гипофиза).

- Опухоли других отделов мозга (глиома зрительного перекреста).

- Травмы.

- Инфекции (вирусный, бактериальный энцефалит и менингит, неспецифический гипофизит).

- Супраселлярные арахноидальные кисты, гидроцефалия.

- Сосудистая патология (аневризмы сосудов гипофиза, инфаркт гипофиза).

- Облучение головы и шеи.

- Токсические последствия химиотерапии.

- Инфильтративные болезни (гистиоцитоз, саркоидоз).

- Транзиторный (конституциональная задержка роста и пубертата, психосоциальный нанизм).

•  Периферическая резистентность к действию СТГ.

- Патология (мутации) СТГ-рецепторного гена (синдром Ларона, карликовость африканских пигмеев).

- Биологически неактивный СТГ.

- Резистентность к ИФР-1.

Клиническая картина

Для больных без видимого поражения гипофиза на фоне резкого отставания в росте, задержки скорости роста и костного созревания характерны нормальные пропорции тела. Для каждого ребенка с дефицитом роста педиатр должен иметь кривую роста. Задержку роста у части детей замечают к концу года, но чаще отставание в росте становится очевидным и достигает трех стандартных отклонений от среднего роста хронологического возраста к 2-4 годам. Характерны мелкие черты лица, тонкие волосы, высокий голос, круглая голова, короткая шея, маленькие кисти и стопы. Телосложение инфантильное, дряблая сухая кожа с желтоватым оттенком. Половые органы недоразвиты, вторичные половые признаки отсутствуют. Бывает симптоматическая гипогликемия, обычно натощак. Интеллект, как правило, не страдает.

Комбинированный дефицит СТГ, ТТГ и пролактина, обусловленный генетическим дефектом PIT-I-гена (или гипофизарно-специфического транскрипторного фактора), приводит к появлению симпто-

мов гипотиреоза на фоне значительного отставания в росте - могут отмечаться брадикардия, запоры, сухость кожи, отсутствие полового развития.

При развитии деструктивных процессов в гипоталамо-гипофизарной области нанизм развивается в любом возрасте. При этом прекращается рост, возникает астения. Половое созревание не наступает, а если уже началось, может регрессировать. Иногда появляются симптомы несахарного диабета - жажда, полиурия. Растущая опухоль может послужить причиной таких симптомов, как головная боль, рвота, нарушения зрения, судороги. Обычно задержка роста предшествует появлению неврологических симптомов.

Диагностика

Физикальное исследование

Выявление задержки роста в первую очередь базируется на данных антропометрии: коэффициент стандартного отклонения (SD) роста ниже - 2 для хронологического возраста и пола, скорость роста менее 4 см в год, пропорциональное телосложение.

Инструментальные исследования

Характерна задержка костного возраста (более 2 лет по отношению к хронологическому возрасту). Морфологические изменения в гипоталамо-гипофизарной области выявляются при МРТ (гипоплазия или аплазия гипофиза, синдром разрыва гипофизарной ножки, эктопия нейрогипофиза, сопутствующие аномалии).

Лабораторные исследования

Диагностика недостаточности гормона роста включает проведение стимуляционных тестов. Однократное определение СТГ в крови для диагностики соматотропной недостаточности не имеет диагностического значения вследствие эпизодического характера секреции. СТГ выбрасывается в кровь соматотрофами каждые 20-30 мин. СТГстимулирующие тесты основаны на способности различных ЛС стимулировать секрецию гормона роста, к ним относятся инсулин, аргинин, допамин, СТГ-РГ, клонидин. Клонидин назначают в дозе 0,15 мг/м² поверхности тела, пробы крови забирают каждые 30 мин в течение 2,5 ч. Тотальную соматотропную недостаточность диагностируют в случае выброса СТГ на фоне стимуляции менее 7 нг/мл, частичный дефицит - при пике выброса от 7-10 нг/мл.

Определение инсулиноподобных факторов роста - ИФР-1, ИФР-2 и ИФР-связывающего белка-3 - один из наиболее диагностически значимых тестов для верификации нанизма. СТГ-дефицит тесно коррелирует со сниженными уровнями ИФР-1, ИФР-2 и ИФР-связывающего белка-3.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику соматотропной недостаточности проводят с синдромальными формами низкорослости, сомато- генными задержками роста, конституциональной задержкой роста и пубертата.

Ребенок родителей, в анамнезе которых имеется задержка роста и пубертата, с большой степенью вероятности унаследует данный характер развития. Такие дети имеют нормальный вес и рост при рождении, растут нормально до 2 лет, затем скорость роста снижается. Костный возраст, как правило, соответствует возрасту роста. Скорость роста - не менее 5 см в год. Стимулирующие тесты выявляют значительный выброс СТГ (более 10 нг/мл), но интегрированная суточная секреция СТГ снижена. Пубертат задержан на сроки отставания костного возраста. Сроки достижения конечного роста сдвинуты по времени, конечный рост обычно нормальный без гормональной терапии.

Лечение

При соматотропной недостаточности необходима постоянная заместительная терапия человеческим гормоном роста. С 1985 г. используют рекомбинантные препараты СТГ. В России разрешены к применению генотропин* (Швеция), сайзен* (Швейцария), хуматроп* (США), нордитропин* (Дания). Показание к их назначению - подтвержденный гормональными тестами дефицит СТГ. Лечение продолжают до закрытия зон роста или достижения социально-приемлемого роста.

Противопоказания - злокачественные новообразования, прогрессирующий рост интракраниальных опухолей.

Критерий эффективности терапии - увеличение скорости роста ребенка. В первый год ребенок прибавляет в росте от 8 до 13 см, затем 5-6 см в год. Лечение гормоном роста не приводит к ускоренному созреванию скелета, и пубертат начинается при соответствующем костном возрасте.

У детей с пангипопитуитаризмом помимо лечения гормоном роста необходима заместительная терапия другими гормонами - левоти- роксином натрия, глюкокортикоидами, десмопрессином. При дефиците гонадотропинов назначают половые гормоны. У детей с пангипопитуитаризмом при поздно начатом лечении гормоном роста стимуляцию полового созревания проводят отсрочено для реализации потенций роста ребенка.

СИНДРОМАЛЬНЫЕ ФОРМЫ НИЗКОРОСЛОСТИ

Уже на первом этапе дифференциально-диагностического поиска у детей с задержкой роста клинический осмотр позволяет выявить пациентов с синдромальным нанизмом, поскольку для многих форм хромосомной патологии характерен типичный фенотип. Однако это не очень простая задача, ибо только врожденных генетических синдромов, сопровождающихся низкорослостью, известно более 200.

Код по МКБ-Х

Q96 Синдром Тернера.

Q87.1 Синдромы врожденных аномалий, проявляющихся преимущественно карликовостью.

Синдром Шерешевского-Тернера - синдром дисгенезии гонад. Частота 1:2000-1:2500 новорожденных. Хромосомные нарушения:

- полная моносомия 45Х0 (57%);

- изохромосома 46X(Xq) (17%);

- мозаичная моносомия 45Х0/46ХХ;

- 45Х0/47ХХХ (12%);

- мозаичная моносомия с наличием Y-хромосомы 45Х0/45ХУ (4%) и др.

Клинические симптомы - нанизм, бочкообразная грудная клетка, широко расставленные соски, низкий рост волос на шее сзади, крыловидные складки на шее, короткая шея, готическое небо, птоз, микрогнатия, вальгусная девиация локтевых суставов, множественные пигментные невусы, лимфатический отек кистей и стоп у новорожденных.

Сопутствующие заболевания - пороки аорты и аортальных клапанов, пороки мочевыводящей системы, аутоиммунный тиреоидит, алопеция, нарушение толерантности к углеводам.

Для стимуляции роста показано лечение рекомбинантным гормоном роста. Половое развитие возможно на фоне заместительной терапии препаратами эстрогенов и прогестерона.

Синдром Нунан. Заболевание спорадическое, но возможно ауто- сомно-доминантное наследование. Фенотип сходен с таковым при синдроме Шерешевского-Тернера. Кариотип нормальный. Отмечают крипторхизм и задержку пубертата у мальчиков, пороки правых отделов сердца. У 50% больных - задержка умственного развития. Конечный рост мальчиков - 162 см, девочек - 152 см.

Синдром Корнелии де Ланге включает отставание в росте с рождения, задержку умственного развития, сросшиеся брови, птоз, загнутые длинные ресницы, микрогению, маленький нос с открытыми кпереди ноздрями, тонкие губы, низко расположенные уши, гипертрихоз, низкий уровень роста волос на лбу и шее, синдактилию, ограничение подвижности локтевых суставов, асимметрию скелета, крипторхизм.

Синдром Сильвера-Рассела включает внутриутробную задержку роста, асимметрию скелета, укорочение и искривление V пальца, треугольное лицо, узкие губы с опущенными углами, преждевременный пубертат, врожденный вывих бедер, почечные аномалии, гипоспадию, задержку умственного развития (у части больных).

Прогерия - синдром Гетчинсона-Гилфорда - представлен чертами преждевременного старения, развивающимися с 2-3-летнего возраста, продолжительность жизни в среднем 12-13 лет.

СОМАТОГЕННЫЕ ЗАДЕРЖКИ РОСТА

При многих хронических заболеваниях происходит значительная задержка роста. Гипоксия, нарушения обмена веществ, длительная интоксикация приводят к невозможности реализации биологических эффектов гормонов, регулирующих процессы роста, несмотря на достаточные концентрации их в организме. При этом скорость роста замедляется, как правило, с начала соматического заболевания, отмечается задержка полового развития, костный возраст умеренно отстает от хронологического. К таким заболеваниям относятся:

- заболевания костной системы - ахондроплазия, гипохондроплазия, несовершенный остеогенез, мезолитическая дисплазия;

- болезни кишечника - болезнь Крона, целиакия, синдром мальабсорбции, кистозный фиброз поджелудочной железы;

- нарушение питания - дефицит белка (квашиоркор), дефицит витаминов, минералодефицит (цинк, железо);

- болезни почек - ХПН, почечные дисплазии, нефронофтиз Фанкони, почечный тубулярный ацидоз, нефрогенный неса- харный диабет;

- болезни сердечно-сосудистой системы - пороки сердца и сосудов, врожденные и ранние кардиты;

- болезни обмена веществ - гликогенозы, мукополисахаридозы, липоидозы;

- болезни крови - серповидно-клеточная анемия, талассемия, гипопластическая анемия Фанкони;

- заболевания эндокринной системы - гипотиреоз, дисгенезия гонад, синдром Кушинга, ППР, некомпенсированный сахар- ный диабет.