2.4 Метаболізм сфінголіпідів. Генетичні аномаліі обміну сфінголіпідів
Метаболізм сфінголіпідів. Сфінголіпіди - компоненти клітинних мембран, які побудовані на основі спирту сфінгозину. Особливо велика кількість сфінгомієлінів і сфінголіпідів у мієлінових оболонках нервів.
Біосинтез сфінголіпідів (рис.16).
Утворення сфінгозину. Високомолекулярний аміноспирт сфінго-зин утворюється з пальмітату та амінокислоти серину під дією В6, НАДФ-залежної дегідрогенази. Дигідросфінгозин, що утворився, окиснюється до сфінгозину за участю специфічного флавапротеїну.
Серин + Пальмітоїл-КоА
НАДФН+Н+
СО2 , НАДФ+, КоА-SH
Сульфоліпід
Дигідросфінгозин
ФП
(флавопротеїн)
ФП-Н2
Сфінгозин
Пальмітоїл-КоА
ФАФС
HS-КоА
Ц
ереброзиди
Церамід
Сфінгомієлін
УДФ-Гал
УМФ
ЦДФ-холін
ЦМФ
УДФ-Гл
УДФ-Гал
УДФ-Гл
УДФ-N-ацетил-галактозамін
УДФ-N-ацетил-нейрамінова кислота
Гангліозиди
Рисунок 16 – Схема біосинтезу сфінголіпідів
Утворення церамідів (N-ацлсфінгозинів). Цераміди є основою для синтезу всіх сфінголіпідів і утворюються шляхом N-ацилю-вання аміногрупи сфінгозину жирною кислотою.
Утворення сфінгозмієлінів відбувається шляхом приєднання фосфохоліну до церамідів, які містять у своєму складі залишки різних жирних кислот. Донором фосфохоліну є ЦДФ-холін.
Утворення глікосфінголіпідів. Глікосфінголіпіди – глікозильо-вані похідні церамідів, які залежно від будови вуглеводної частини молекули поділяються на цереброзиди (моногексози церамідів), сульфатиди (сульфітовані похідні галактоцерамідів), глобозиди (олігогексозиди церамідів), гангліозиди (олігосахарид-ні похідні церамідів, що містять N-ацетилнейрамінову кислоту).
Формування глікосфінголіпідів відбувається шляхом послі-довного нарощування залишків моносахаридів та їх похідних на СН2ОН-групи церамідів. Донорами вуглеводів у цих реакціях є нуклеотидцукри. Ферменти, які каналізують глікозилювання церамідів – глікозилтрансферази.
Катаболізм сфінголіпідів. Катаболізм сфінголіпідів відбувається шляхом їх послідовного розщеплення під дією лізосомальних гідролаз.
1 Сфінгомієліни розщеплюються під дією сфінгомієлінази до цераміду і фосфохоліну:
Сфінгомієлін Сфінгомієліназа Церамід + Фосфохолін
2 Глікосфінголіпіди розщеплюються шляхом поступового відщеплення моносахаридних залишків від олігосахаридного кінця молекули:
β-галактозидаза Гексозамінідаза
Г алактозид Gм1 Галактозид Gм2 Церамідо-
Нейрамінідаза β-галактозидаза
л актозид сіалований Церамідолактозид
Глюкоцереброзидаза Церамідаза
Г люкоцереброзид Церамід Сфінгозин
Фосфоетаноламін Альдегід
Генетичні аномаліі обміну сфінголіпідів. Спадкові хвороби, які характеризуються аномальним накопиченням сфінголіпідів і продуктів їх метаболізму у клітинах, частіше нервових, мають назву сфінголіпідозів. Сфінголіпідози – «лізосомальні хвороби», викликані генетичними дефектами у синтезі гідролітичних
ферментів катаболізму складних молекул. Проявляються частіше у дитячому віці.
Для хвороб накопичення ліпідів характерні такі ознаки:
у тканинах накопичуються складні ліпіди, структурними компонентами яких є церамід;
швидкість синтезу ліпіду, який накопичується, така сама, як і у здорових людей;
при цих захворюваннях спостерігається нестача специфічної лізосомальної гідролази, яка розщеплює ліпід;
ступінь зниження активності ферменту однакова у всіх тканинах.
На підставі цих ознак розроблені спеціальні методи діагностики сфінголіпідозів. Стало можливим виявлення гетерозиготних носіїв дефектних генів, які відповідають за розвиток захворювання, та встановлення сфінголіподистрофії у плода. Дані про основні сфінголіпідози наведені у таблиці 2.
Найбільш поширеними сфінголіпідозами є:
Хвороба Німана-Піка – сфінголіпідоз виникає у результаті порушення синтезу сфінгомієлінази. Сфінгомієлін накопичу-ється у клітинах печінки, мозку, селезінці, що призводить до затримки психічного розвитку і смерті у ранньому віці.
Хвороба Гоше – сфінголіпідоз, при якому порушується синтез глюкоцереброзидази, яка відщеплює залишок глюкози від молекул глюкоцереброзидів. Останні накопичуються у ретикулоендотеліальній системі. У результаті розвивається спленомегалія, ушкодження печінки, кісткової тканини, нейропатії.
Хвороба Тея-Сакса – недостатність гексозамінідази А, що відщеплює N-ацетилгалактозамін від гангліозиду GM2. Останній у надмірній кількості накопичується у головному мозку, що проявляється затримкою розумового розвитку, сліпотою, макроцефалією, неврологічними розладами, смертю у ранньому віці.