С образованием мочевой кислоты.

Содержание урата в организме (а следовательно, и концентрация в плазме) зависит от соотношения скорости образования урата из вышеописанных источников и скорости его экскреции. Мочевая кислота выводится через почки и через желудочно-кишечный тракт, почечная экскреция составляет примерно две трети от общей экскреции. Мочевая кислота, которая выводится в кишечник, под воздействием бактерий метаболизируетсяс образованием диоксида углерода и аммиака (уриколиз).

Рис. 3 . Выведение урата почками Пурины пищи составляют примерно 30 % выводимого урата.

Назначение не содержащей пуринов диеты уменьшает концентрацию урата в плазме только на 10-20 %.

Однако экскреция мочевой кислоты влечет за собой метаболические потери, поскольку синтез пуринов требует значительных затрат энергии.

Существуют пути метаболизма, в которых пурины могут сохраняться и подвергаться обратному превращению в соответствующие нуклеотиды. В случае гуанина и гипоксантина этот процесс происходит с участием фермента гипоксантин-гуанинфос-форибозилтрансферазы (ГГФРТ), в превращении аденина участвует фермент аденинфосфорибозил- трансфераза (АФРТ).

Концентрация урата в плазме в целом выше у мужчин, чем у женщин. Значительное ее увеличение отмечается в пубертатный период у юношей (в эти же сроки возрастание концентрации урата в плазме у девушек меньше, см. рис.5) и у женщин в предменопаузальном периоде. Концентрация урата в плазме, как правило, выше у людей, имеющих высокий социально-экономический статуе и страдающих ожирением. Известно, что величины концентраций урата в плазме колеблются значительно в разных этнических группах. У взрослых мужчин в нормы концентрации урата в плазме считается 0,42 ммоль/л (0,36 ммоль/л у женщин). В водном растворе с pH 7,4 при температуре 37 оС и ионной силе, равной таковой плазмы, растворимость мочекислого натрия составляет 0,57 ммоль/л; в плазме она несколько ниже за счет присутствия белков.

Рис. 4 . Упрощенная схема путей метаболизма пуриновых нуклеотидов и синтеза мочевой кислоты у человека.

АФРТ — аденинфосфорибозилтрансфераза; ГГФРТ — гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансфераза.

Рис.5. Средние концентрации урата в плазме крови

У мужчин и женщин.

Гиперурикемия

Гиперурикемия может быть вызвана увеличением образования мочевой кислоты, уменьшением ее выведения или сочетанием этих двух факторов.

Некоторые причины увеличенного образования мочевой кислоты приведены в табл. 3.

Таблица 3. Риск развития подагры в зависимости

от концентрации урата в плазме

Цифры обозначают число случаев в год на 1000 мужчин. Аналогичная тенденция отмечается и у женщин, однако у них редко концентрация урата в плазме крови превышает 0,48 ммоль/л. Если гиперурикемия вызвана уменьшением выведения мочевой кислоты, то это обусловлено обычно снижением почечной экскреции. Общее количество урата, выводимого через кишечник в процессе уриколиза, при гиперурикемии повышено. Пояснения на рис. 5 показывают, что почечная экскреция урата может быть снижена в результате уменьшения фильтрации или канальцевой секреции. Содержание урата в плазме повышается только на поздних стадиях хронической почечной недостаточности, но многие факторы могут повлиять на функцию канальцев и таким образом вызвать гиперурикемию. Избыточное употребление алкоголя, вероятно, увеличивает синтез пурицов de novo (а некоторые алкогольные напитки содержат большие количества пуринов), но любое увеличение образования лактата, вызванное приемом алкоголя, может нарушить выведение урата

Таблица 4. Причины гиперурикемии

Подагра: Для острой подагры характерна быстро возникающая сильная боль в суставах, их отечность и покраснение. Риск развития подагры увеличивается при росте концентрации мочекислого натрия в плазме (табл. 3). Величина риска при любых концентрациях урата одинакова у мужчин и женщин. Хотя гиперурикемия обязательное условие возникновения подагры, но это не означает, что подагра обязательно должна осложнять гиперурикемию. И действительно, до 85 % людей, у которых обнаруживается гиперурикемия, подагрой в течение жизни не заболевают.

Начало подагры может быть спровоцировано резким изменением (снижением или повышением) концентрации урата в плазме крови. Когда концентрация урата понизилась быстро (например, в результате изменения диеты, уменьшения потребления алкоголя или лечения гипоурикемическими лекарственными препаратами), то при обследовании пациента с признаками подагры концентрация урата в плазме может быть невысокой. Растворимость мочекислого натрия уменьшается при снижении температуры, этим отчасти объясняется тот факт, что периферические суставы поражаются при подагре чаще.

Традиционно выделяют два вида подагры: первичную (идиопатическую) и вторичную (редкая,если имеется какое-либо заболевание, способное вызывать гиперурикемию). Поскольку существует семейная предрасположенность к развитию гиперурикемии и подагры, были предприняты исследования с целью выявления причинного наследственного нарушения метаболизма. Хотя существуют некоторые редкие состояния, при которых дефект метаболизма ведет к развитию гиперурикемии, в большинстве случаев первичной подагры никаких нарушений метаболизма обнаружено не было. Примерно у 90 % пациентов выведение мочевой кислоты крайне низкое по отношению к концентрации в плазме, а у 10 % наблюдается избыточное образование мочевой кислоты. Диетические факторы и потребление алкоголя примерно в половине случаев усиливают гиперурикемию. Устранение этих причин может несколько снизить концентрацию урата в крови, но обычно она все же остается повышенной. Подагра редко наблюдается у женщин в предменструальном периоде, у них средние концентрации урата в плазме гораздо ниже, чем у мужчин такого же возраста (рис. 5); после менопаузы распространенность подагры значительно возрастает. У больных подагрой часто наблюдается гиперлипидемия (особенно гипертриглицеридемия).

Причина такой связи неясна: она может быть генетически обусловленной или вызванной причинными факторами, общими для обоих состояний, например алкоголем или и тем и другим.

ИСТОРИЯ БОЛЕЗНИ 2

Мужчина, 55 лет, страдающий ожирением, проснулся ночью (после того, как он провел вечер за деловым обедом) от непереносимых болей в первом плюснефаланговом суставе левой ноги. Встать на ногу он не мог. Пораженный сустав был горячим, отечным, покрасневшим и резко болезненным. Пациенту провели лечение индометацином, и симптомы были быстро купированы. За год до этого эпизода у пациента был приступ почечной колики, но тогда он заявил, что слишком занят, чтобы тратить время на обследование по этому поводу.

Лабораторные данные:Ураты в сыворотке 0,78 ммоль/л

Это классический случай подагры. Заболевание часто начинается внезапно, ночью, с поражения одного сустава. В 70 % случаев в первую очередь поражается плюснефаланговый сустав большого пальца ноги. В данном случае присутствовали все классические признаки воспаления и лабораторно была подтверждена гиперурикемия. Почечная колика у этого пациента вполне могла быть обусловлена почечным уратным камнем. Подагра гораздо чаще встречается у мужчин, чем у женщин, чаще поражает представителей более высокого социального класса, людей, склонных к лидерству (тип личности А) или страдающих ожирением, более распространена при гипертриглицеридемии, гипертензии, переедании и злоупотреблении алкоголем.

Постановка диагноза:Диагноз подагры ставится, прежде всего, на основании клинических признаков, а гиперурикемия поддерживает предполагаемый диагноз. Обнаружение тофусов или кристаллов натрия урата в синовиальной жидкости окончательно подтверждает диагноз. Кристаллы натрия урата находятся в нейтрофилах, имеют типичную игольчатую форму и составляют в длину 2 -1 0 мкм. Они обладают выраженным отрицательным двойным лучепреломлением в поляризованном свете. Дифференциальная диагностика проводится с другими кристалловыми артропатиями и септическим артритом.

Патогенез: Кристаллы урата натрия, формирующиеся в суставах, захватываются нейтрофилами, но повреждают мембраны их лизосом, вызывая разрушение клеток. Образование свободных супероксидных радикалов и высвобождение лизосомальных ферментов в полость сустава вызывают острую воспалительную реакцию. Выброс интерлейкина-1 из моноцитов и тканевых макрофагов обеспечивает дополнительный воспалительный стимул.

Лечение: Нестероидные противовоспалительные средства (наиболее эффективным из которых является индометацин) используются для лечения острой подагры. Эффективен также колхицин, иногда требуется применение стероидов.

Однако ни одно из этих средств не влияет на гиперурикемию. Лечение последней заключается в коррекции диеты, избегании алкоголя и, по возможности, назначении соответствующих препаратов (в особенности диуретиков). Препараты, снижающие концентрацию урата в крови, самый распространенный из которых — аллопуринол, назначаются на длительный срок в тех случаях, когда имели место многократные приступы подагры, имеется поражение почек или почечные камни на фоне гиперурикемии, при тофусной подагре или если концентрация урата в плазме постоянно превышает 0,6 ммоль/л. Аллопуринол являе тся ингибитором ксантиноксидазы и угнетает синтез мочевой кислоты из ксантина. Он уменьшает концентрацию урата в плазме и экскрецию урата с мочой;экскреция с мочой ксантина увеличивается, но растворимость ксантина в воде выше, чем растворимостьурата.

Начиная лечение с назначения препаратов, снижающих концентрацию урата в крови, можно спровоцировать острый приступ подагры; эти препараты не следует применять во время приступа и в течение нескольких недель после него.

Колхицин является эффективным профилактическим средством при возникновении повторных острых приступов или приступов, вызванных лечением гиперурикемии.

Стадии подагры

В естественном развитии подагры описывают четыре стадии. Бессимптомная гиперурикемия (I) может протекать в течение многих лет, пока острый приступ

(II) не будет спровоцирован, например, травмой или отклонениями в диете. Рис. 6. Естественное течение подагры.

Таблица 5. Наследственные болезни обмена веществ, вызывающие гиперурикемию

Стадия ( “межприступная подагра”,III), характеризующаяся чередованием бессимптомных периодов, которые могут продолжаться месяцы или годы, и острых приступов, которые при отсутствии лечения ведут к развитию хронической тофусной подагры. Благодаря введению в практику аллопуринола тофусная подагра, ранее широко распространенная, в настоящее время наблюдается редко. Она развивается в основном у пожилых женщин, в течение долгих лет получавших терапию диуретиками (в особенности тиазидными, которые подавляют секрецию урата почечными канальцами), а не является следствием повторных приступовострой подагры. Описаны некоторые редкие наследственные болезниобмена веществ, вызывающие гиперурикемию и подагру (табл.5). При всех этих заболеваниях гиперурикемия является результатом повышения синтеза мочевой кислоты.

Гипоурикемия: Это состояние встречается редко и не имеет клинических последствий. Гипоурикемия может быть обусловлена либо уменьшением синтеза урата, либо увеличением его экскреции, что наблюдается при врожденном дефиците ксантиноксидазы (ксантинурия), тяжелых заболеваниях печени и поражении почечных канальцев, например при синдроме Фанкони. Гипоурикемия может также быть результатом избыточного назначения аллопуринола и использования препаратов, увеличивающих выведение мочевой кислоты почками, таких как пробенецид. Отложение фосфата кальция в суставах может клинически походить на подагру (это так называемая псевдоподагра). При этом может возникнуть хроническая артропатия, которая сходна с остеоартритом. В синовиальной жидкости удается обнаружить кристаллы фосфата кальция, они имеют ромбовидную или вытянутую форму и обладают слабым положительным двойным лучепреломлением в поляризованном свете. Иногда отмечается хондрокальциноз (отложение кристаллов фосфата кальция в хрящах). Как правило, кальциевая артропатия — это болезнь людей старшего возраста. Данное состояние может быть наследственным, но большинство случаев связаны с гиперпаратиреозом, гемохроматозом и другими метаболическими заболеваниями.

В суставах откладываются также кристаллы гидроксиапатита. Часто никакой симптоматики не наблюдается, но иногда при отложении кристаллов гидроксиапатита возникает острый синовит, напоминающий клинически подагру. Очень редко наблюдается отложение в суставах других кристаллов, например оксалата кальция у пациентов с гипероксалурией 1-го типа.

Болезни мышц: Скелетная мускулатура может быть поражена при различных заболеваниях, включая травмы, воспаление, метаболические миопатии (генетически обусловленные и приобретенные), неметаболические генетически обусловленные миопатии. Некоторые наиболее важные причины миопатий представлены в (табл.6)

Биохимические исследования при травматических и воспалительных болезнях мышц ограничены только выявлением самого повреждения мышц и его последствий, в то время как при обследовании по поводу миопатий применяются высокоспециализированные биохимические, гистологические и гистохимические методики.

Маркеры повреждения мышц: Наиболее широко используемый маркер повреждения мышц — это фермент креатинкиназа (КК). В человеческих тканях содержатся три формы КК, образующие димеры субъединиц фермента в мышцах (М, от англ. muscle) и мозге (В, от англ. brain). В скелетной мышце содержится преимущественно КК-ММ и около 5 % КК-MB. КК-МВ несколько больше в волокнах I типа (аэробных, медленно сокращающихся) и регенерирующих волокнах. В норме в плазме крови КК представлена, в основном, КК-ММ, источником которой являются мышцы. Сердечная мышца содержит до 40 % КК-МВ.

Таблица 6. Некоторые причины болезней скелетной мускулатуры

Причины Нозологические формы	Метаболич еские Эндокринные болезни:	Наследственные заболевания:
Механическое Краш-синдром (синдром повреждение длительного сдавления)	гипо-гипертиреоз	Прием алкоголя
Ишемия	гипертрофия надпочечников	дефицит фосфорилазы
Воспаление Полимиозит		нарушение окисления жирных кислот
Дерматомиозит		Нарушение дыхательной цепи
Вирусный миозит		Генетически Миодистрофии обусловленные
		Злокачественная гиперпирексия неметаболические
		Семейный периодический паралич

Считается, что если при высокой активности КК в плазме вклад КК-МВ больше 5 %, то это свидетельствует о повреждении миокарда, однако необходимо помнить, что и при повреждении скелетной мускулатуры у пациентов с хроническими заболеваниями мышц и у детей причиной повышения может быть мышечная КК. Активность КК плазмы значительно варьируется у представителей различных рас, особенно она высока у чернокожих. Наибольший подъем активности отмечается при тяжелых некрозах мышц — полимиозите, рабдомиолизе и миодистрофии Дюшенна. При интенсивных физических упражнениях этот показатель может превышать нормальные значения в 10 раз, а у нетренированных людей он может быть еще выше. Подъем активности начинается практически сразу после начала физической нагрузки и достигает пика через1-2 дня. Повторные определения КК в плазме помогают следить за динамикой развития мышечных нарушений и контролировать эффективность проводимого лечения. К другим ферментам, используемым в качестве маркеров повреждения мышц, относятся альдолаза и лактатдегидрогеназа, однако более чувствительный маркер — это КК. При тяжелых повреждениях мышц может развиваться миоглобинурия, о чем свидетельствует коричневый цвет мочи.

Миоглобин способен осаждаться в почечных канальцах, приводя к развитию обструктивной нефропатии (почечная недостаточность, возникающая при размозжении мышц, отчасти обусловлена этим). Другие метаболические последствия повреждения мышц включают гиперкалиемию (из-за высвобождения внутриклеточного калия) и гипокальциемию, возникающую из-за связывания кальция травмированными тканями.

Миодистрофии — это наследственные заболевания, характеризующиеся клинически прогрессирующей мышечной слабостью, обусловленной дегенерацией мышц. Наиболее распространенный тип патологии — миодистрофия Дюшенна, Х-связанное заболевание. Им страдают преимущественно лица мужского пола, частота составляет 1 на 3000 живых новорожденных мальчиков. Обычно заболевание проявляется в первой декаде жизни, и большинство пациентов умирают в течение 10 лет с момента постановки диагноза. Миодистрофия Дюшена возникает из-за мутации гена дистрофина, который является внутриклеточным мышечным белком. Приблизительно треть всех случаев возникают из-за новых мутаций, возможно, это связано с тем, что ген дистрофина необычно большой. Клиническая диагностика данного состояния может быть подтверждена результатами биопсии мышц и определения в них содержания дистрофина. Для пренатальной диагностики используют молекулярный генетический анализ.

У пациентов, страдающих этим заболеванием, активность КК в плазме иногда превышает нормальный уровень в 50-100 раз. Женщины, носители мутировавшего гена, обычно не имеют клинической симптоматики, хотя у них может быть незначительное повышение активности КК в плазме.

Симптомы заболевания наблюдаются только у 2-3 % женщин (“манифестные носители”, преимущественно из-за генетического мозаицизма). Миодистрофия Беккера является менее тяжелым заболеванием, развивающимся обычно у детей старшего возраста, и встречается приблизительно в 10 раз реже. Оно также обусловлено мутацией гена дистрофина, но, в отличие от миодистрофии Дюшенна, при которой дистрофии в мышцах не определяется, при этой патологии дистрофин содержится в концентрациях ниже нормальных или изменена его структура.

Метаболические миопатии:В эту группу болезней мышц входят приобретенные состояния, например вследствие злоупотребления алкоголем или эндокринных болезней, и генетически обусловленные, вызванные наследственным дефицитом ферментов, участвующих в метаболических процессах в мышцах. Таких болезней несколько, и все они редкие, но для их диагностики обязательно проводятся биохимические исследования.

История болезни 3:

18-летний мужчина предъявлял жалобы на боли в мышцах, возникающие при физических нагрузках. Он сообщил, что боли периодически возникали уже в течение 10 лет, но в последнее время они стали сильнее, возможно из-за того, что он начал заниматься на спортивных тренажерах. При физикальном обследовании патологии не выявлено. Активность креатинкиназы в плазме крови в 2 раза превышала нормальныйуровень.

Обследование:

Ишемический тест с нагрузкой:содержание лактата в плазме 0,9 ммоль/л перед нагрузкой у молодого человека появилась боль в руке, поэтому тестирование прекращено через 45 с после начала содержание лактата в плазме 1,1 ммоль/л после нагрузки

При проведении этого теста манжета сфигмоманометра закрепляется на плече и раздувается до давления выше систолического. Затем испытуемый в течение одной минуты быстро сжимает и отпускает пустую резиновую грушу сфигмоманомегра. Пробы крови берутся до выполнения упражнения и примерно через 10 мин после него. Здоровые обследуемые переносят нагрузку без какого-либо дискомфорта, концентрация лактата в пробе крови от ишемизированной конечности возрастает в 3-5 раз. Отсутствие подъема концентрации свидетельствует о нарушениях метаболизма гликогена или гликолиза. Анализ пробы, взятой при биопсии мышцы, выявил низкую активность фосфорилазы (болезнь Мак-Ардля, гликогеноз V типа).