Министерство образования и науки РК
Карагандинский университет «Болашак»
Кафедра фармацевтических дисциплин
Лекция № 7
по клинической биохимии
Тема: «Клинико-биохимическая диагностика метаболических болезней костно-суставной и мышечной систем. Заболевания нервной системы и их диагностика.»
Лектор: Д.М. Джангозина
д.м.н., профессор
Курс: 4
Караганда 2011г.
Лекция № 7 Клинико-биохимическая диагностика метаболических болезней костно-суставной и мышечной систем. Заболевания нервной системы и их диагностика.
Вопросы:
Нарушение метаболизма костной ткани: рахит и остеомаляция, остеопороз.
Болезни суставов. Подагра и гиперурекемия. Диагностика и лечение.
Болезни мышц. Маркеры повреждения мышц. Миодистрофии. Метаболические миопатии.
Заболевания нервной системы и их диагностика. Периферические нейропатиии другие неврологопатические нарушения. Психические заболевания.
1.Нарушение метаболизма костной ткани
Кости выполняют три важные функции: обеспечивают структурную поддержку тела, содержат гемопоэтический костный мозг, являются метаболически активными, что необходимо для гомеостаза кальция и фосфата. Кость состоит из белковоподобного матрикса, 90 % которого образованы волокнами коллагена I типа, а остальное приходится на гликопротеины и протеогликаны. В матриксе откладывается минеральный компонент кости, состоящий из кристаллов гидроксиапатита кальция. Кости состоят из двух структурно различающихся компонентов — плотного кортикального слоя (кости) и губчатой трабекулярной, в которой находится костный мозг. В зрелой кости постоянно происходит процесс ремоделирования, в любой момент времени затрагивающий приблизительно 5 % скелета. Он включает резорбцию небольших объемов кости остеокластами и их замещение новой костью, которую продуцируют остеобласты. Остеобласты включаются в новую кость и трансформируются в остеоциты. Весь процесс ремоделирования координируется гормонами, факторами роста и цитокинами.
Метаболические заболевания костной ткани возникают при нарушении нормально протекающего процесса. Соответствующие изменения концентрации кальция и фосфатата в плазме и активности щелочной фосфатазы (маркера активности остеобластов) представлены в табл.1.
Таблица 1. Биохимические изменения в плазме при метаболических болезнях костной ткани.
Рахит и остеомаляция. Для обоих состояний характерно нарушение процесса минерализации остеоида. Рахит развивается в детском возрасте (в период роста костей), а остеомаляция является сходным заболеванием взрослых. Нарушения минерализации наиболее часто связаны с недостаточным снабжением организма кальцием, обычно из-за недостаточности или нарушения всасывания витамина D. Такой “кальципенический” рахит и остеомаляция могут быть также вызваны нарушениями продукции кальцитриола или невосприимчивостью к его воздействию. Эти симптомы отмечены при наследственных заболеваниях: при витамин D-зависимом рахите I типа —недостаточность почечной 1-гидроксилазы, при II типе — нечувствительность к действию кальцитриола. Наследование в обоих случаях аутосомно-рецессивное. Нарушение выработки кальцитриола также возникает при хронической почечной недостаточности и участвует в патогенезе почечной остеодистрофии с признаками остеомаляции.
Нарушение минерализации костей может быть следствием недостаточного поступления в организм фосфатов. Причиной этого обычно является утечка фосфата в почечных канальцах, например при синдроме Фанкони, почечном канальцевом ацидозеI типа и изолированном феномене семейного Х-сцепленного гипофосфатемического рахита. Клинические проявления рахита и остеомаляции включают боль в костях, болезненность при пальпации и, особенно при рахите, деформацию скелета. Часто выявляется слабость проксимальных мышц; отмечается также гипокальциемия, но почти у 50% пациентов с недостаточностью витамина D концентрация кальция находится в пределах нормальных значений, что обусловлено вторичным гиперпаратиреозом. Остеомаляция может наблюдаться одновременно с остеопорозом. Как при рахите, так и при остеомаляции отмечаются характерные рентгенологические признаки, хотя при остеомаляции они не столь очевидны, и для подтверждения диагноза иногда требуется проведение биопсии кости. Данные заболевания лечат витамином D или его гидроксилированными производными вместе с заместительной терапией препаратами кальция и фосфатами.
Остеопороз характеризуется снижением массы кости и нарушением ее нормальной микроархитектоники, что делает кость более хрупкой и чувствительной к возникновению переломов. Наиболее вероятны переломы тел позвонков, костей запястья и проксимального отдела бедренной кости. Переломы этих костей становятся во многих случая причинами нетрудоспособности и гибели пациентов. Риск возникновения перелома в течение всей жизни вследствие остеопороза составляет 40 % у женщин и 15 % у мужчин.
Остеопороз I типа развивается вследствие ускоренного снижения массы костей из-за недостатка эстрогена. В первую очередь поражаются губчатые кости. Обычно при данном типе остеопороза возникают компрессионные переломы тел позвонков (это приводит к деформации позвоночника и уменьшению роста). Остеопороз II типа встречается у мужчин и женщин. Он формируется в результате естественной убыли костной массы по мере старения человека (около 1 % массы за год) за счет относительного снижения активности остеобластов по сравнению с активностью остеокластов в ходе ремоделирования кости. Поражаются как кортикальные, так и трубчатые части костей, и обычно с остеопорозом связывают переломы шейки бедра (их классифицируют как первичные). Остеопороз может быть вторичным как проявление различных заболеваний (табл. 2), нередко у молодых людей. Данные заболевания способны утяжелять течение первичного остеопороза. Диагноз ставят на основании результатов двухэнергетической абсорбционной рентгеноденсиметрии (ДАРД).
Таблица 2. Причины остеопороза
Возрастные
|
Лекарственные и другие препараты
|
Прочие
|
Особенно постменопаузальные |
Длительное применение гепарина |
Иммобилизация |
Эндокринные |
Глюкокортикоиды |
Нарушение всасывания кальция |
Ранняя недостаточность яичников |
Алкоголизм |
Состояние невесомости |
Тиреотоксикоз |
|
|
Синдром Кушинга |
|
|
Сахарный диабет |
|
|
Гипогонадизм |
|
|
Перспективным считается метод количественной ультрасонографии, хотя он находится в стадии апробации. При неосложненном остеопорозе концентрации кальция и фосфатов в плазме остаются в пределах нормы, как и активность щелочной фосфатазы (до тех пор, пока не произойдет перелом или не разовьется остеомаляция). Существует значительная заинтересованность в идентификации маркеров и разработке методов их определения с целью выявления лиц, имеющих высокий риск возникновения остеопороза, и контроля за эффективностью проводимого лечения. В настоящее время имеются несколько маркеров резорбции и образования кости. К маркерам резорбции кости относятся различные соединения, источником которых является коллаген, например “пиридиновые сшивки” коллагена (дезоксипиридинолин и пиридинолин, содержание которых определяют в моче) и телопептиды, образующие перекрестные сшивки в коллагене I типа (их содержание определяют в сыворотке крови). К маркерам костеобразования относят остеокальцин плазмы, костноспецифическую щелочную фосфатазу и концевые пептиды проколлагена I типа (N- и С-концевые). Считается, что остеопороз является серьезной причиной возникновения нетрудоспособности и высокой смертности. К эффективным профилактическим мероприятиям относятся умеренные физические упражнения с нагрузкой (гантели, эспандеры) и соблюдение адекватной кальцийсодержащей диеты, особенно в период роста, с целью достижения максимальной высокой пиковой массы костей.
Кроме того, рекомендуется выполнять эти мероприятия постоянно, уменьшить потребление алкоголя и отказаться от курения. Для женщин наиболее эффективным профилактическим мероприятием является заместительная терапия гормонами. При развившемся остеопорозе ее применяют во всех случаях, если только нет особых противопоказаний. Используются также бифосфонаты — лекарственные препараты, снижающие активность остеокластов.
Препараты кальция, витамина D, кальцитонин и кальцитриол также облегчают течение болезни у некоторых пациентов. Тестостерон дает положительный эффект у мужчин с гипогонадизмом, но его нельзя применять при нормальной тестикулярной функции, поскольку он повышает риск возникновения рака предстательной железы.
Болезнь Педжета, этиология которого неизвестна, характеризуется усилением активности остеокластов, что, в свою очередь, вызывает активизацию остеобластов и образование новой костной ткани. Вновь формируемая костная ткань имеет дезорганизованную структуру, в результате чего кости истончаются, искривляются и становятся болезненными.
Болезнь Педжета — заболевание пожилых людей, сопровождающееся болевыми ощущениями. Заболевание может проявиться костными деформациями, патологическими переломами, воздействием костных новообразований на окружающие ткани (например, на слуховой нерв, вызывая глухоту). Может быть выявлено случайно при рентгенологическом или биохимическом обследовании. Активность щелочной фосфатазы в плазме повышена и отражает остроту заболевания. Концентрации кальция и фосфата в плазме обычно близки к нормальным, хотя у иммобилизованных пациентов с болезнью Педжета может развиться гиперкальциемия.
Лечение включает назначение анальгетиков, а в более тяжелых случаях бифосфонатов или других препаратов, угнетающих активность остеокластов. Остеосаркома как осложнение болезни Педжета отмечается редко.
ИСТОРИЯ БОЛЕЗНИ 1
У пожилого мужчины, жаловавшегося на сильные боли в области таза и бедер, по данным рентгенологического обследования была диагностирована болезнь Педжета. Активность щелочной фосфатазы составляла 750 МЕ/л. Пероральный прием бифосфонатов привел к хорошим клиническим результатам, однако после окончания лечения болезненность в области бедра возобновилась. Результаты обследования, активность щелочной фосфатазы представлена на рис.1.
Первичным нарушением при болезни Педжета является увеличение активности остеокластов, стимулирующее, в свою очередь, функцию остеобластов, о чем свидетельствует высокая активность щелочной фосфатазы в сыворотке. Последовательные измерения данного показателя могут быть использованы для контроля за течением и лечением заболевания. Для этой цели применяются серииные измерения экскреции гидроксипролина с мочой. Эта аминокислота, компонент коллагена, в организме не реутилизируется и, будучи высвобожденной из костного матрикса в результате активности остеокластов, выводится с мочой.
Рис.1. Активность щелочной фосфатазы в сыворотке
пациента с болезнью Педжета.
Указаны периоды приема бифосфонатов (перорально). После положительной реакции на первый курс лечения активность щелочной фосфатазы вновь начинает возрастать, указывая на рецидив заболевания. Положительный результат был достигнут вновь при возобновлении лечения.
Гидроксипролин присутствует в некоторых продуктах питания, например в желе и соусах, поэтому их необходимо исключить из рациона на период обследования. Следует помнить, что другим значительным депо коллагена, вносящим свой вклад в экскрецию гидроксипролина с мочой, является кожа.
Почечная остеодистрофия: У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности возникает комплексное поражение костей, преимущественно вследствие снижения синтеза почками кальцитриола.
Первичный гиперпаратиреоз: К характерным проявлениям болезни костей, обусловленной гиперпаратиреозом, относятся боли в костях, субпериостальная резорбция, рентгенологические признаки — ограниченные зоны костной резорбции (череп, напоминающий смесь перца и соли) и костные кисты. Эти признаки возникают вследствие повышенной активности остеокластов, в плазме крови в результате увеличения активности остеобластов. Возрастает активность щелочной фосфатазы. В настоящее время гиперпаратиреоз диагностируется в ранней стадии заболевания, до того момента, когда становятся очевидными признаки поражения костей. У таких пациентов отмечается гиперкальциемия на фоне нормальной активности щелочной фосфатазы в плазме крови.
Болезни суставов: Суставы могут поражаться при многих заболеваниях как специфических, так и при патологии других органов и систем. Остео- и ревматоидный артриты, а также другие артриты восспалительной этиологии являются основными причинами боли в суставах и нарушения их функции. При большинстве из них биохимические исследования применяются ограниченно, за исключением, пожалуй, определения С-реактивного белка для контроля течения восспалительных процессов. Однако биохимические тесты важны как для.диагностики, так и для контроля за эффективностью лечения при подагре.
Подагра и гиперурикемия: Проявляющаяся клинически подагра возникает в результате отложения кристаллов мочекислого натрия в хряще, синовии и накопления в синовиальной жидкости, как следствие гиперурикемии. У человека мочевая кислота — это конечный продукт метаболизма пуринов. При физиологических значениях pH мочевая кислота на 98 % находится в ионизированной форме и поэтому присутствует в крови в виде иона урата. Во внеклеточной жидкости основным катионом является натрий, поэтому мочевая кислота благополучно “существует” в форме натриевой соли — мочекислого натрия.
Эта соль относится к плохорастворимым соединениям, и внеклеточная жидкость легко насыщается ею при даже незначительном превышении нормальной концентрации. У пациентов с гиперурикемией отмечается поэтому тенденция к образованию кристаллов мочекислого натрия. Помимо острой подагры другими проявлениями кристаллообразования считаются камни в почках и тофи (отложения мочекислого натрия в мягких тканях). Резкое возрастание продукции мочевой кислоты, что обычно происходит при лечении гематологических злокачественных заболеваний, может привести к распространенной кристаллизации в почечных канальцах, их обструкции и возникновению острой почечной недостаточности (острой уратной нефропатии).
Метаболизм мочевой кислоты: Пуриновые нуклеотиды являются основными компонентами нуклеиновых кислот; они вовлечены в тонкие процессы превращения энергии и реакции фосфорилирования и действуют как внутриклеточные информационные посредники. У человекасуществует три источника пуринов: пища, разрушение эндогенных нуклеотидов и синтез de novo. Процессы, происходящие в почках с уратом, сложны (рис. 3). Он фильтруется в клубочке и практически полностью абсорбируется в проксимальных извитых канальцах; дистально происходит и секреция, и реабсорбция. В норме клиренс урата составляет примерно 10 % от объема его фильтрата. У здоровых людей экскреция урата увеличивается, если увеличивается объем его фильтрации.
При хронической почечной недостаточности концентрация урата в плазме повышается только тогда, когда скорость клубочковой фильтрации падает ниже 20 мл/мин.
Метаболические пути образования мочевой кислоты кратко представлены на рис. 4. Синтез de novo ведет к образованию инозинмонофосфата (ИМФ), который может превращаться в аденозин- монофосфат (АМФ ) и гуанозинмонофосфат (ГМФ). В результате распада нуклеотидов образуются соответствующие иуклеозиды (инозин, аденозин и гуанозин), которые затем превращаются в пурины. Из ИМ Ф образуется пурин гипоксантин,который при участии фермента ксантиноксидазы превращается сначала в ксантин, а затем в мочевую кислоту. Гуанин может непосредственно метаболизироваться в ксантин (а затем и в мочевую кислоту), а аденин не может. Однако АМФ можетпревращаться в ИМ Ф при участии фермента АМФ-дезаминазы, а затем, на уровне нуклеозидов, аденозин может превращаться в инозин. Таким образом, избыток ГМФ и АМФ может превращатьсяв мочевую кислоту и выводиться из организма.
Рис. 2 . Источник экскреции урата