Методички УГМУ / ДЕ_13 ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ, алкогольный гепатит печени

1

ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Кафедра поликлинической терапии, ультразвуковой и функциональной диагностики

МЕТОДИЧЕСКАЯ РАЗРАБОТКА ДЛЯ СТУДЕНТОВ

ООП специальности Лечебное дело, 31.05.01

ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ В АМБУЛАТОРНЫХ УСЛОВИЯХ БОЛЬНЫХ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ: ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ, АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ

Хронические гепатиты

Хронический гепатит (ХГ) – полиэтиологический диффузный воспалительный процесс в печени, продолжающийся более 6 месяцев без тенденции к улучшению. В отличие от цирроза печени при ХГ не нарушается архитектоника печени.

Классификация хронических гепатитов (Лос-Анджелес, 1994г.)

I. По этиологии и патогенезу:

1.Хронический вирусный гепатит В.

2.Хронический вирусный гепатит D (дельта).

3.Хронический вирусный гепатит С.

4.Неопределенный хронический вирусный гепатит (вирусы F, G).

5.Аутоиммунный гепатит.

6.Лекарственно-индуцированный хронический гепатит.

7.Криптогенный хронический гепатит (неустановленной этиологии).

II. По клинико-биохимическим и гистологическим критериям:

1. Степень активности (определяется тяжестью некровоспалительного процесса в печени):

а) минимальная;

б) слабо выраженная;

в) умеренно выраженная;

г) выраженная.

Активность некровоспалительного процесса в печени оценивается по уровню аминотрансфераз (АЛаТ и АСаТ). По этому показателю различают

10) и тяжелые (> 10 норм). Однако нормальный уровень аминотрансфераз не может гарантировать отсутствие активности, в этих случаях необходимо

длительное наблюдение.

2. Стадия хронического гепатита (определяется распространенностью фиброза и развитием цирроза печени):

0 – фиброз отсутствует;

1 – слабо выраженный перипортальный фиброз;

2 – умеренный фиброз с портопортальными септами;

3– выраженный фиброз с портально-центральными септами;

4– цирроз печени (степень тяжести и стадии цирроза печени определяются выраженностью портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности).

Примечание: при вирусных гепатитах нужно установить фазу вирусной инфекции:

а) фаза репликации;

б) фаза интеграции.

Функциональное состояние печени определяют с помощью лабораторных биохимических показателей, отражающих выраженность процессов цитолиза,

холестаза, нарушений синтетической функции печени и активность иммуновоспалительного процесса. Однако уровень альбумина, протромбина,

связанного билирубина, а также ферментов щелочной фосфатазы и гамма-

глутамилтранспептидазы при хронических гепатитах часто остается в норме или отклоняется от нее незначительно.

Диагностика хронического гепатита

Лабораторные исследования

Обязательные методы обследования:

-Общий анализ крови: возможны повышение СОЭ, лейкопения, лимфоцитоз;

-Общий анализ мочи: при обострении хронического вирусного гепатита (ХВГ)

возможно появление желчных пигментов (прямого билирубина, уробилина);

- Биохимический анализ крови:

лактатдегидрогеназы (ЛДГ);

б) синдром холестаза: повышение содержания общего билирубина (за счет связанного билирубина), холестерина, щелочной фосфатазы, α-

глутамилтранспептидазы;

в) синдром мезенхимального воспаления: повышенное содержание иммуноглобулинов, повышение тимоловой пробы, снижение сулемовой пробы;

г) синдром печеночно-клеточной недостаточности: снижение протромбинового индекса, концентрации альбумина в сыворотке крови, холестерина, общего билирубина (за счет непрямого билирубина); выявляют при трансформации ХВГ в цирроз печени.

- Маркеры вирусов гепатитов:

HBV: HBsAg, анти-НВs, HBeAg, анти-НВе, анти-НВс IgM, анти-НВс IgG, HBV

ДНК.

HBsAg можно выявить в крови через 1-10 нед. после инфицирования, его появление предшествует развитию клинических симптомов и повышению активности АЛТ, АСТ. При адекватном иммунном ответе он исчезает через 4-6

мес. после инфицирования, приблизительно в этот же период появляются анти-

НВs (в период «серологического окна», когда НВsAg уже исчез, а антитела к нему еще не появились, диагноз можно подтвердить обнаружением анти-НВс

IgM).

HBeAg указывает на репликацию вируса в гепатоцитах; отсутствует при

HBV-инфекции, вызванной мутантным штаммом вируса с изменением генетического кода в precore-области и нарушением секреции НВеAg.

Анти-НВе в комплексе с анти-НВс IgG и анти-НВs свидетельствует о полном завершении инфекционного процесса.

Анти-НВс IgM – один из наиболее ранних сывороточных маркеров ХВГ В и чувствительный маркер HBV-инфекции. Указывает на репликацию вируса и активность процесса в печени; его исчезновение служит показателем либо санации организма от возбудителя, либо развития интегративной фазы HBV-

свидетельствуют об имеющейся или ранее перенесенной инфекции.

HBV-ДНК и ДНК-полимераза – диагностические маркеры репликации вируса. При хронизации HBV-инфекции (ХГВ или носительство вируса) HBsAg

из крови не исчезает (персистирует в течение 6 месяцев).

HCV: анти-HCV, HCV-РНК.

HCV-РНК – самый ранний биохимический маркер инфекции, возникает в сроки от нескольких дней до 8 недель после инфицирования.

Анти-НСV определяют в крови не ранее чем через 8 недель после инфицирования.

-определение вирусной нагрузки HCV;

-определение генотипа HCV;

НDV: анти-HDV IgM, HDV-РНК (маркер репликации HDV).

Дополнительные методы обследования:

-Анализ кала: снижение содержания или отсутствие стеркобилина;

-концентрация в крови α–фетопротеина (скрининг гепатоцеллюлярной карциномы), концентрация ферритина, церулоплазмина.

Инструментальные методы исследования

Обязательные методы обследования:

- УЗИ печени и селезенки: характерно повышение эхогенности паренхимы,

гепатомегалия, уплотнения по ходу сосудов печени, увеличение диаметра вен портальной системы.

- Биопсия печени.

Дополнительные методы исследования:

-эластография печени;

-КТ органов брюшной полости – при затруднениях в установлении диагноза или необходимости дифференциального диагноза, например, с объемными процессами в печени;

-ФГС – для исключения сопутствующей патологии верхних отделов ЖКТ,

выявления варикозного расширения вен пищевода (при циррозе печени).

Аутоиммунный гепатит

заболевание печени неизвестной этиологии, характеризующееся перипортальным или более обширным воспалением и протекающее со значительной гипергаммаглобулинемией и появлением в сыворотке крови широкого спектра аутоантител.

Заболевание чаще встречается у женщин (соотношение мужчин и женщин 1:3),

наиболее часто поражаемый возраст 10-30 лет.

Аутоиммунный гепатит является системным заболеванием, при котором кроме печени, поражаются многие органы и системы. У больных выявляются миокардит,

перикардит, плеврит, язвенный колит, гломерулонефрит, иридоциклит, синдром Шегрена, аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет, синдром Кушинга,

фиброзирующий альвеолит, гемолитическая анемия.

Следует подчеркнуть, что внепеченочные проявления аутоиммунного гепатита, как правило, не доминируют в клинической картине заболевания и развиваются обычно не одновременно с симптоматикой гепатита, а значительно позже.

Диагностика

- Общий анализ крови: нормохромная анемия, нерезко выраженная лейкопения,

тромбоцитопения, увеличение СОЭ;

-Общий анализ мочи: возможно появление протеинурии, микрогематурии (при развитии гломерулонефрита); при развитии желтухи – билирубинурия;

-Биохимия крови: гипербилирубинемия с увеличением конъюгированной и неконъюгированной фракций, увеличение активности аминотрансфераз (прежде всего аланиновой) не менее, чем в 5 раз, нередко даже в 10 раз по сравнению с нормой; увеличение содержания в крови органоспецифических ферментов печени

(фруктозо-1-фосфатальдолазы, аргиназы); снижение содержания альбумина и значительное повышение γ–глобулинов; повышение тимоловой пробы;

- Иммунологический анализ крови: снижение количества и функциональной способности Т-лимфоцитов-супрессоров, появление циркулирующих иммунных комплексов и довольно часто – волчаночных клеток, антинуклеарного фактора;

повышение содержания иммуноглобулинов. Может быть положительная реакция

6

Кумбса, выявляющая антитела к эритроцитам. Наиболее характерны HLA

типы В8, DR3, DR4;

-Серологические маркеры аутоиммунного гепатита.

Внастоящее время установлено, что аутоиммунный гепатит является гетерогенным заболеванием по своим серологическим проявлениям. В зависимости от видов антител различают три типа аутоиммунного гепатита.

Тип 1 ассоциируется с высокими титрами антинуклеарных антител или антител к гладкой мускулатуре. Чрезвычайно характерны для аутоиммунного гепатита антиактиновые антитела, в особенности анти-F-актин.

Тип 2 характеризуется появлением антител к печеночно-почечным микросомам, именуемых анти-LKM-1-антителами. Аутоиммунный гепатит 2 типа имеет специфический аутоантиген – цитохром P-450 и D6. Этот тип аутоиммунного гепатита чаще наблюдается у детей, но может встречаться и у взрослых.

Тип 3 характеризуется наличием SLA-антител (антитела к растворимому печеночному антигену). Эти аутоантитела реагируют с цитокератинами 8 и 18 в цитоплазме гепатоцитов. Больные аутоиммунным гепатитом 3 типа – преимущественно пожилые женщины. Нередко определяются также антитела к печеночно-панкреатическому антигену.

У больных аутоиммунным гепатитом нередко выявляются антитела к слизистой оболочке желудка, щитовидной железе, клеткам почечных канальцев. Достаточно характерным является также обнаружение антител к печеночному специфическому липопротеину.

- Морфологическое исследование печени Для аутоиммунного гепатита характерна выраженная инфильтрация

портальных и перипортальных зон лимфоцитами, плазматическими клетками, макрофагами, а также ступенчатые и мостовидные некрозы в печеночных дольках.

Лечение хронических гепатитов

Назначают диету №5 по Певзнеру. Режим питания дробный (5-6 раз в сутки). Больные должны соблюдать известные пищевые ограничения: уменьшение животных жиров, мясных продуктов, поваренной соли до 4-6 г в сутки, острых и

7

жареных блюд. Диета дополняется полноценными белками за счет творога,

рыбы, птицы, нежирного мяса. Прием алкогольных напитков запрещается.

Лечение хронического гепатита С

Цели лечения:

-предотвращение осложнений (цирроз, рак печени);

-элиминация HCV-РНК;

-нормализация уровня трансаминаз;

-улучшение гистологической картины печени.

Внастоящее время общепринятой схемой лечения ХГ С считается комбинация

α-интерферона и рибавирина. Доза препарата зависит от генотипа вируса гепатита С и массы тела пациента. Возможно подключение третьего противовирусного препарата (амантадин, ремантадин).

5-олигоаденилатсинтетазы (активирует эндонуклеазу, разрушающую вирусную РНК) и Р1-киназы (активирует ингибитор трансляции).

α-Интерферон препятствует проникновению вируса через клеточную мембрану, переводя клетку в «противовирусное состояние». Оказывает также модулирующее действие на синтез ряда онкогенов, что ведет к предотвращению неопластической трансформации клеток и подавлению опухолевого роста.

Впоследние годы используют также пролонгированные формы α–

интерферона (пегинтерфероны), обычно в комбинации с рибавирином.

Пегилирование α-интерферона осуществляется путем ковалентного присоединения молекулы полиэтиленгликоля. По сравнению с немодифицированным α-интерфероном пег-интерфероны характеризуются замедленной абсорбцией с места введения, сниженным клиренсом и меньшей иммуногенностью.

Рибавирин – противовирусное синтетическое средство, ингибитор синтеза нуклеиновых кислот.

Механизм действия:

В клетках превращается в моно- и трифосфат. Рибавирин-5-монофосфат конкурентно ингибирует инозинмонофосфатдегидрогеназу (участвует в

белка и репликации вируса.

При инфицировании вирусом гепатита С с генотипом 1в назначают:

α-Интерферон подкожно или внутримышечно по 3 МЕ 3 раза в неделю в течение 12 месяцев или

Пег (40 кДа) α2а-интерферон подкожно 180 мкг 1 раз в неделю в течение 12

месяцев или

Пег (12 кДа) α2в-интерферон 0,5 – 1,5 мкг/кг (в зависимости от массы тела)1

раз в неделю в течение 12 месяцев.

При инфицировании вирусом гепатита С с другим генотипом назначают:

α-Интерферон подкожно по 3 МЕ 3 раза в неделю в течение 6 месяцев

или

Пег (40 кДа) α2а-интерферон подкожно 180 мкг 1 раз в неделю в течение 6

месяцев или

Пег (12 кДа) α2в-интерферон 0,5 – 1,5 мкг/кг (в зависимости от массы тела)1

раз в неделю в течение 6 месяцев.

При назначении комбинированной терапии:

Пег (12 кДа) α2в-интерферон 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю +

Рибавирин 2 раза в сутки во время еды в зависимости от массы тела (при массе тела меньше 65 кг – 800 мг/сут, при массе тела 65-85 кг – 1000 мг/сут, при массе тела более 85 кг – 1200 мг/сут).

Продолжительность комбинированного лечения составляет 12 месяцев при инфицировании вирусом гепатита С с генотипом 1в и 6 месяцев – при инфицировании вирусом гепатита С с генотипом 2 или 3.

К прогностическим факторам хорошего ответа на противовирусную терапию при хроническом гепатите С относятся:

-молодой возраст;

-женский пол;

-низкая вирусная нагрузка (менее 2 млн. копий/мл);

-любой генотип HCV, кроме 1в;

-отсутствие цирроза;

9

- низкий уровень сывороточного ферритина и железа в печени.

Если через 12 недель после начала лечения исходная вирусная нагрузка уменьшается менее чем в 100 раз (или на 2 log), то достижение устойчивого вирусологического ответа маловероятно, однако продолжение противовирусной терапии может быть целесообразным с целью уменьшения воспаления и замедления прогрессирования фиброза печени.

Пегасис – новое поколение пегилированных интерферонов.

В состав Пегасиса входит ПЭГ с высокой молекулярной массой 40 кДа и разветвленной структурой, присоединенной к молекуле интерферона α-2а прочной амидной связью.

Монотерапия Пегасисом обеспечивает более высокую частоту устойчивого вирусологического ответа по сравнению со стандартным интерфероном альфа.

Частота гистологического ответа при монотерапии Пегасисом также выше, чем при лечении стандартным α-интерфероном. Комбинированная терапия Пегасиса с рибавирином значительно превосходит по эффективности комбинацию обычного интерферона альфа и рибавирина в общей популяции больных, у больных, плохо поддающихся лечению: с генотипом 1 вируса, с наличием цирроза печени.

Оптимальный режим комбинированной терапии Пегасисом и рибавирином определяется генотипом вируса: при генотипе 1 – Пегасис 180 мкг/нед + рибавирин

1000 – 12000 мг/сут в течение 48 недель;

- при других генотипах: Пегасис 180 мкг/нед + рибавирин 800 мг/сут в течение 24

недель.

Комбинированная терапия Пегасисом и рибавирином имеет значительные преимущества перед комбинацией стандартного интерферона и рибавирина у всех больных, независимо от наличия цирроза печени, генотипа HCV и вирусной нагрузки, является в настоящее время стандартом лечения гепатита С.

Безинтерфероновые схемы лечения ВГС.

Пациентам с генотипом lb ВГС может назначаться терапия даклатасвиром

(ДАК) в комбинации с асунапревиром (АСН). ДАК применяется внутрь в дозе 60