Лекция №13. Фармакология холинэргических веществ. Холиномиметики. Антихолинэстеразные. Фармация. 2010-2011 г.
лекция № 13. ФАРМАКОЛОГИЯ ХОЛИНЭРГИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ. ХОЛИНОМИМЕТИКИ.
Общая характеристика и классификация холиномиметиков.
Холиномиметики прямого действия.
Антихолинэстеразные средства.
Общая характеристика и классификация холиномиметиков.
Вещества могут воздействовать на разные процессы, имеющие отношение к синаптической передаче: синтез ацетилхолина; высвобождение медиатора; взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами; энзиматический гидролиз ацетилхолина; захват пресинаптическими окончаниями холина, образующийся при гидролизе ацетилхолина. Наибольший интерес представляют вещества, влияющие на холинорецепторы и ацетилхолинестеразу.
Вещества, влияющие на холинорецепторы могут оказывать на них стимулирующее (холиномиметическое) или угнетающее (холиноблокирующее) влияние. Основой классификации таких средств является направленность их действия на определенные холинорецепторы. Исходя из этого принципа, препараты, влияющие на холинергические структуры, могут быть систематизированы следующим образом:
1. Средства, влияющие на М- и N-холинорецепторы :
М-, N-холиномиметики - ацетилхолин, карбахолин;
М-, N- холиноблокаторы - тропацин, спазмолитин, апрофен;
2. Антихолинестеразные средства:
а) обратимого действия: физостигмина салицилат, прозерин, галантамина гидрохлорид.
б) не обратимого действия: армин, фосфакол, пирофос.
3. Средства, влияющие на М-холинорецепторы:
М-холиномиметики - пилокарпина гидрохлорид, ареколина гидробромид, бензамон, ацеклидин;
М-холиноблокаторы - атропина сульфат, скополамина гидробромид, платифилина гидротартрат, метацин;
4. Средства, влияющие на N-холинорецепторы :
N-холиномиметики (ганглиовозбуждающие) - никотин, цититон, лобелина гидрохлорид;
N- холиноблокаторы :
а) ганглиоблокирующие средства - бензогексоний, пентамин, пахикарпина гидройодид.
б) холиноблокаторы рецепторов двигательных мышц (курареподобные средства) - тубокурарин, панкуроний, дитилин, диплацин.
в) антигистаминные - димедрол, диазолин, супрастин, тавегил и др.
2. Холиномиметики прямого действия.
Холиномиметические вещества - это вещества, стимулирующие холинорецепторы и усиливающие нейромедиаторные процессы в холинергической иннервации.
В эту подгруппу лекарственных веществ относятся М- и N- холиномиметики прямого и непрямого (косвенного) действия (антихолинэстеразные средства). С учетом этого, холиномиметики делят на:
1. Вещества, возбуждающие М- и N-холинорецепторы: ацетилхолина хлорид, карбахолин.
2. Вещества, возбуждающие М-холинорецепторы: ареколин, пилокарпин, ацеклидин, бензамон.
3. Вещества, возбуждающие N-холинорецепторы: никотин (малые дозы), лобелин, цититон.
4. Вещества, антихолинэстеразные:
а) обратимого действия: физостигмина салицилат, прозерин, галантамина гидрохлорид, нейромидин.
б) не обратимого действия: армин, фосфакол, пирофос.
Действие холиномиметических веществ:
Все холиномиметики вызывают в основном сходные изменения, типичные для активизации холинергической иннервации:
1. Активизируя влияние n. vagus, вызывают замедление частоты сердечных сокращений (кратковременное), понижают кровяное давление. Наиболее сильно такое действие проявляется у ацетилхолина.
2. Резко активизируется секреторная функция всех желез (слюнных, слезных, носоглоточных, бронхиол, желудка, кишечника).
В результате чего в 2-8 раз увеличивается деятельность желез желудочно-кишечного тракта, в 3-20 раз - слюнных.
Их животных разных видов наиболее резко секреция усиливается у травоядных и меньше у плотоядных.
Процесс этот длится не дольше часа, сильно снижается активность ферментов желудочного сока. Поэтому это не дает использовать данное действие для улучшения пищеварения. Но это влияние очень важно для активизации выделения ядов из организма, для разжижения и ускорения продвижения содержимого пищеварительного канала. Наиболее выражено данное действие у пилокарпина.
3. Вещества этого действия резко активизируют перистальтику кишечника, а также сокращение желудка и преджелудков.
Испражнения следуют почти непрерывно в течение 10 - 20 минут, что обычно ведет к быстрой очистке кишечника и желудка (являются самыми сильными слабительными). Но прекращают маятникообразные движения и вызывают сокращение всех сфинктеров пищеварительного канала (колики, разрывы кишечника).
Это действие можно ослабить, введя препарат вначале в количестве 1/3 лозы, а через 10-15 минут полностью. Наиболее сильно, таким образом действуют ареколин и физостигмин.
4. В органах дыхания увеличивают секрецию и повышают тонус мышц бронхов, что может закончиться аспирационной пневмонией при ослаблении функции эпителия бронхов. Кроме того повышают тонус желчного, мочевого пузыря, желчных протоков - спастическое действие.
5. В глазу происходит сужение зрачка (миоз), понижение внутриглазного давления, развитие близорукости. Сужение зрачка происходит вследствие активизации глазодвигательного нерва, иннервирующего круговую мышцу глаза, вследствие чего тонус ее повышается.
Данное действие используют для предотвращения спаек радужной оболочки с хрусталиком в сочетании с мидриатическими препаратами. Внутриглазное давление понижается в результате миоза. Радужка при этом становится тоньше, в большей степени раскрываются углы передней камеры глаза и в связи с этим улучшается отток внутриглазной жидкости через фонтановы пространства в шлемов канал.
Вызывают спазм аккомодации (развитие близорукости). В данном случае вещества опосредованно стимулируют М-холинорецепторы ресничной мышцы (m. ciliaris), имеющей только холинергическую иннервацию. Сокращение последней расслабляет циннову связку (ресничный поясок), и в связи с этим увеличивается кривизна хрусталика. Глаз устанавливается на ближнюю точку видения.
В ЦНС в небольших количествах действуют стимулирующе, в связи с чем укорачивают время ряда рефлекторных реакций. В больших и токсических дозах - угнетают ЦНС. Вызывают также никотино- и курареподобное действие, связанное с активизацией проведения возбуждения в ганглиях и нервномышечных синапсах и блокированием его в больших дозах. Значительно активизируя всю холинергическую иннервацию, вещества данной группы вызывают сложные изменения и в других физиологических системах, имеющих эту иннервацию. Но, действуют разные препараты неодинаково, поэтому каждый из них используется с различной целью.
А. Ацетилхолин и холиномиметические вещества
Ацетилхолин хлорид - Acetylcholini chloridum. (М- и N-)
Бесцветные кристаллы или белая кристаллическая масса. Легко растворимая в воде и спирте. Не выдерживает стерилизации.
Как лекарственное средство не применяется (экспериментальная фармаклогия). При введении в организм быстро разрушается. Выпускают в ампулах по 5 мл, содержащих 0,1 и 0,2 г сухого вещества. Растворяют непосредственно перед применением в 2 - 5 мл стерильной воды для инъекций.
Карбахолин - Carbacholinum. (М- и N-)
Белый кристаллический порошок, легко растворимый в воде.
По химическому строению и фармакологическим свойствам близок к ацетилхолину; более активен и оказывает более продолжительное действие, т. к. не гидролизуется холинэстеразой.
Стойкость препарата позволяет пользоваться им не только для парентерального введения, но и для приема внутрь. Быстро всасывается.
Действие наступает через 5-10 минут и продолжается несколько часов. Применяют при гипотонии и атонии преджелудков, парезах мускулатуры рубца, переполнении и закупорке книжки. Как потогонное средство, способствует рассасыванию экссудата при ревматоидном воспалении копыт у лошадей; при атонии и вялости сокращений мускулатуры матки. При задержании последа 2-3-х кратно подкожно в форме 0,1% раствора в дозе 0,002, интервал 12 часов; при эндометрите и субинволюции матки интервал в 2 суток и при кистах яичников - в трое суток. Выпускают в порошке. Вводят подкожно: лошадям 0,002-0,004 г; крупному рогатому скоту - 0,001- 0,003 г; мелкому рогатому скоту и свиньям - 0,0001-0,0004 г; собакам - 0,0001 - 0,0002 г.
Ареколина гидробромид - Arecolini hydrobromidum. (М -)
Белый кристаллический порошок. Легко растворим в воде, стерилизуется. Получают из семян арековой пальмы и синтетически. Выпускают в порошке. Список А. Ареколин оказывает антигельминтное действие в отношении цестод птиц, собак, кошек, пушных зверей. Он убивает гельминтов и одновременно действует слабительно. Действие наступает через 15 - 20 минут и продолжается 1 - 3 часа. Применяют при цестодозах гусей и кур, дипилидиозе собак. Птице в форме 0,1 % водного раствора, а собакам после 12 - 14 часовой голодной диеты в виде порошка с мясным фаршем. Для предотвращения рвоты собакам за 15 - 20 минут до приема ареколина задают внутрь каплю 5 % раствора йода в ложке воды. Противопоказан при острых заболеваниях сердца и легких, беременности, при копростазах, безоарах, переполнении кишечника.
Дозы подкожно: лошадям - 0,02-0,05 г; крупному рогатому скоту - 0,03-0,06 г; мелкому рогатому скоту и свиньям - 0,01-0,04 г; собакам - 0,001- 0,005 г. Дозы как антгельминтика (на 1 кг веса): собакам - 0,002 г; лисицам, песцам, норкам - 0,01; гусям 0,001 - 0,002 г; уткам 0,002 - 0,004 г; курам - 0,002 - 0,005 на голову. Разовая доза не должна превышать 0,12 г. Кошки чувствительны к препарату!
Пилокарпина гидрохлорид - Pilocarpini hydrochloridum. (М-)
Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок, легкорастворимый в воде. Алкалоид растения Pilocarpus Jaborandi и получаемый синтетически. Выпускают в порошке, 1 % и 2 % растворы во фл. по 5,0 и 10,0 мл; 1 % раствор в тюбиках - капельницах по 1,5 мл. Действие наступает через 10-20 минут и продолжается 1-4 часа. Применяют как потогонное и секреторное средство при ревматическом воспалении копыт у лошадей, отеке головного и спинного мозга (хроническая водянка желудочков мозга). У крупного рогатого скота в связи с обильной секрецией бронхиальных желез возможен отек легких. Назначают подкожно и в виде глазных капель. Дозы подкожно: лошадям - 0,1-0,3 г; крупному рогатому скоту - 0,1-0,6 г; мелкому рогатому скоту и свиньям - 0,01-0,05 г; собакам 0,003-0,02 г; кошкам - 0,003 г; лисам - 0,0005-0,0015 г.
Ацеклидин - Aceclidinum. (М-)
Белый кристаллический порошок, легко растворимый в воде, стерилизуется. Выпускают в порошке (для глазных капель); 0,2 % раствор для парентерального введения в ампулах по 1,0 и 2,0 мл.
Препарат повышает тонус и усиливать сокращение кишечника, мочевого пузыря, матки. Оказывает сильное миотическое действие. Легко всасывается при разных путях введения в т. ч. при закапывании в конъюнктивальный мешок. Дозы внутрь: коровам и лошадям - 0,08-0,2 г; овцам - 0,01-0,02 г; собакам 0,002-0,005 г., подкожно: лошадям и крупному рогатому скоту - 0,02 - 0,1 г; мелкому рогатому скоту 0,004-0,02 г; собакам - 0,001-0,004 г.