Первоначальное повреждение



-- системная гипертензия  уменьшение популяции  снижение СКФ --

   функционирующих нефронов  

     

  внутриклубочковая гипертензия   

 

   

 повреждение эндотелия повышение транзита увеличение числа 

макромолекул через макрофагов

  мезангий  

 внутриклубочковый тромбоз  высвобождение 

расширение мезангия факторов роста

  

 высвобождение фибрина   

и фиброз повышение образования

   гиалина 



__________ Н Е Ф Р О С К Л Е Р О З ______ 

Рис. 1 Основные механизмы прогрессирования ХПН

• дисэлектролитемия

• артериальная гипертензия (АГ)

• гипергидратация

• метаболический ацидоз

• вторичная подагра

• интоксикационный синдром

2. Обусловленные нарушением эндокринной функции почек:

- анемия

- нарушение фосфорно-кальциевого обмена

-  триглицеридемия

-  инсулинемия

- гипогонадизм

Одним из самых ранних проявлений ХПН является возникновение полиурии, поскольку уже в начальной стадии ХПН происходит нарушение концентрационной функции почек, чему способствуют уменьшение числа функционирующих нефронов, не способных создать достаточный градиент осмотически активных веществ в мозговом слое, снижение чувствительности канальцев к антидиуретическому гормону (АДГ) и высокая концентрация в гломерулярном фильтрате мочевины, которая является физиологическим осмодиуретиком. Наиболее раннее нарушение концентрационной функции почек характерно для различных тубуло-интерстициальных заболеваний, поскольку при них может происходить утолщение стенок собирательных трубок (амилоидоз) и атрофия канальцевой системы, осуществляющей реабсорбцию воды. Определенную роль в возникновении полиурии могут играть повышение фильтрационного давления при артериальной гипертензии и снижение осмотического концентрирования мозгового слоя почек, поскольку уменьшение количества нефронов приводит к снижению осмотической активности мозгового слоя почек, а следовательно, к уменьшению энергетически выгодной реабсорбции натрия и воды. Для выведения из организма необходимых количеств растворимых веществ ремнантным нефронам, находящимся в условиях повышенной нагрузки, приходится увеличить объем выводимой мочи - так возникает «вынужденная» полиурия, нормальный суточный ритм мочевыделения сдвигается в сторону никтурии. Далее происходит снижение удельного веса мочи, появляется изостенурия (вследствие низкой концентрации мочевины в моче) и, затем, гипостенурия. Позже утрачивается способность почек к разведению мочи. И, наконец, при ТПН возникают олигурия, а затем и анурия.

Полиурия на ранних стадиях ХПН вызывает избыточные потери электролитов. Так, при прогрессировании нарушения функции почек, происходит утрата последними способности к сохранению натрия - развивается так называемая «сольтеряющая нефропатия». В свою очередь, гипонатриемия является стимулом усиленной секреции альдостерона, что впоследствии ведет к артериальной гипертензии и ретенции натрия. Большая часть больных ХПН не способна быстро реагировать на резкие колебания объема внеклеточной жидкости и уровня натрия в крови. Например, рвота и диаррея на фоне уремии не способны вызвать компенсаторное сохранение натрия, а в сочетании с продолжающейся полиурией это приводит к еще более жестокой гипонатриемии, гиповолемии, снижению АД, затем - к вазоконстрикции почечных сосудов и дальнейшему падению функции почек. Так как экскреция ионов водорода в клетках почечного эпителия осуществляется путем обмена их на ионы натрия, то при снижении реабсорбции натрия уменьшается секреция ионов водорода в канальцах, и у больных может возникать гипохлоремический ацидоз.

В ранней (полиурической) стадии ХПН наблюдается также гипокалиемия, которая может быть и следствием повышения секреции альдостерона; другими причинами ее могут служить большие потери калия через желудочно- кишечный тракт (при диаррее и рвоте), недостаточное поступление калия с пищей или прием мощных диуретиков. Гипокалиемия в свою очередь приводит к уменьшению количества кислых мукополисахаридов в интерстиции мозгового вещества почек, а следовательно, уменьшая осмолярность мозгового вещества, способствует прогрессированию гипостенурии.

При прогрессирующем снижении количества нефронов, обычно при уменьшении клубочковой фильтрации до 2 - 1 мл/мин, возникает олигоанурия. Это приводит к прогрессивному накоплению азотистых шлаков, гиперкалий- и натриемии и гипокальциемии.

Повышенная концентрация мочевины в плазме может способствовать таким проявлениям ХПН, как энцефалопатия и диспепсия и, частично, нарушению коагуляции, за счет снижения адгезивности тромбоцитов. На определенной стадии накопления мочевины в крови (уровень остаточного азота более 70 ммоль/л) она начинает выделяться слизистыми оболочками. При этом в полости рта и дыхательных путях она под влиянием бактерий распадается до аммиака, обуславливающего возникновение гингивитов, ларингитов, трахеобронхитов и появление запаха аммиака при дыхании. Воздействие аммиачных солей на слизистую желудка и кишечника приводит к возникновению уремических гастритов, колитов с некрозами и изъязвлением слизистой, осложняющихся тяжелыми кровотечениями. Задержка в организме метилгуанидина (в экспериментальных исследованиях) приводила к усилению гемолиза, гипорегенераторной анемии с укорочением жизни эритроцитов, вызывала повышение уровня триглицеридов в крови и снижение всасывания кальция в кишечнике [Giovanetti S. et al., 1970; Balestri P. et al., 1970]. Избыточное накопление мочевой кислоты обуславливает развитие уремических артритов. Гуанидин - янтарная кислота ответственна за дисфункцию тромбоцитов, как причину геморрагического синдрома у больных с уремией [Eberst M., Berkowitz L., 1994]. Задержка фосфатов, помимо ускорения остеопатии, также может способствовать прогрессированию почечной недостаточности: преципитация фосфата кальция в интерстиции инициирует воспалительную реакцию, приводящую к интерстициальному фиброзу и атрофии канальцев. С нарастанием в крови уровней фенолов и миоинозитола связывают развитие полинейропатии и повышенной кровоточивости. Отложение в коже задерживающихся в организме урохромов мочи придает кожному покрову характерную окраску.

В последнее время проявления синдрома эндогенной интоксикации при ХПН некоторые исследователи объясняют накоплением олигопептидов с молекулярной массой 500-3000 дальтон (так называемые «средние молекулы»). В частности, нарастанием их до пиковых концентраций в плазме объясняют появление дисфункции тромбоцитов и, возможно, уремическую полинейропатию. А избытку паратгормона приписывают развитие анемии, остеодистрофии, нарушений липидного обмена, кожного зуда и нейропатий [Massry Sh. et al., 1978]; определенную роль могут играть также глюкагон и инсулин. Однако наиболее вероятно, что синдром уремии обусловлен не определенными «универсальными токсинами», а возникает в результате нарушений различных почечных функций и дискоординации деятельности почек и других систем и органов.

В появлении гиперкалиемии, развивающейся при снижении суточного диуреза менее 600 мл, играют роль выраженный ацидоз, гиперкатаболизм, гемолиз, изменение распределения калия во вне- и внутриклеточном пространстве, а также прием некоторых лекарственных препаратов (ингибиторов АПФ, нестероидных противовоспалительных, гепарина, калийсберегающих диуретиков) и избыточное алиментарное поступление калия в организм. Особая опасность возникновения гиперкалиемии обуславливается ее способностью вызывать остановку деятельности сердца.

В свою очередь, развитие гипернатриемии, приводя к усилению задержки жидкости, вызывает повышение АД и развитие гиперволемии, способной вызвать труднокупируемый отек легких и мозга. На стадии олигурии продолжающееся образование сильных кислот при снижении их выведения приводит к развитию метаболического (гиперхлоремического) ацидоза.

С блокированием образования в почках активного метаболита витамина D₃–1,25-дегидроксикальциферола (кальцитриола), регулирующего транспорт кальция, связано снижение кишечного всасывания кальция и развитие гипокальциемии у больных ХПН. Гипокальциемия стимулирует синтез паратгормона, гиперпродукция которого в ряде случаев ведет к гиперплазии паращитовидных желез, возникновению вторичного гиперпаратиреоза с последующим повышением уровня кальция в плазме. Вследствие этих процессов развивается ренальная остеодистрофия с возможной метастатической кальцификацией периартикулярных тканей, стенок сосудов, легких, почек, проводящей системы сердца, глаз, и т.д.

Причинами анемии при ХПН могут быть дефицит эритропоэтина (вследствие снижения его синтеза почками), железа, фолиевой кислоты, витамина В₁₂, внутрисосудистый гемолиз, кровопотери, влияние уремических токсинов на эритропоэз в костном мозге.

В генезе артериальной гипертензии на фоне ХПН несомненна роль нарушения баланса вазодилататоров (простагландинов, кининов и др.) и вазоконстрикторов (ренин-ангиотензиновой системы), что отражает утрату способности почек контролировать объем внеклеточной жидкости и уровень натрия.

Геморрагические проявления уремии в своей основе имеют дисфункцию тромбоцитов- снижение их адгезивности вследствие нарушения связывания гликопротеина тромбоцитарных мембран (GP IIb/IIIa) с фибриногеном [Steiner R., Coggins C., 1979; Gawaz M., Dobos G., 1994] и генерализованное поражение эндотелия сосудов. Факторами, ответственными за тромбоцитарную дисфункцию, считают задержку уремических токсинов (мочевины, гуанидин-янтарной и феноловой кислот, «средних молекул»), анемию и гиперпродукцию оксида азота [Noris M., Remuzzi G., 1999].

Среди причин уремической полинейропатии: дефицит тиамина, пониженная активность транскетолазы, низкие концентрации биотина и цинка в плазме, повышенные уровни фенолов, миоинозитола и паратгормона в крови и, возможно, «средних молекул».

При ХПН возникают различные эндокринные нарушения:

•  уровня общего тиреотропина (ТТ3)

•  сперматогенеза и либидо у мужчин

• аменоррея,  частоты беременности у женщин

 продукция:  синтез:

- ренина - эритропоэтина

- паратгормона - альдостерона

- атриопептида - тестостерона

- АДГ - простагландинов

- инсулина - кальцитриола

- гастрина - соматомедина

- пролактина

ХПН также характеризуется снижением основного обмена, тенденцией к гипотермии, ослаблением нейро- вегетативных реакций на внешние раздражители (так называемая «vita minima»).

Иммунодефицитное состояние у больных ХПН проявляется склонностью к различным инфекциям, которые часто протекают без повышения температуры тела, при этом у большинства пациентов выявляется лимфопения, пониженный уровень иммуноглобулинов, особенно класса М, снижение защитных свойств системы комплемента и бласттрансформации лимфоцитов [Scheurlen P. et al., 1969]. У больных ДБСТ с поражением почек по мере прогрессирования ХПН происходит подавление лихорадочных реакций, уменьшаются кожные высыпания и интенсивность суставного синдрома.

Классификация

Среди многочисленных предложенных классификаций у российских нефрологов наибольшее распространение и практическое применение получила классификация С.И.Рябова и Б.Б.Бондаренко, предусматривающая выделение 3 стадий в течении ХПН:

Стадии ХПН Креатинин плазмы СКФ в % от N