ФП КР 2017

Ривароксабанвотношениипрофилактикиинсультаиартериальныхтромбоэмболий у больных с ФП был изучен в исследовании ROCKET AF, в котором сравнивался с варфарином. Критериями включения в исследование было наличие в анамнезе инсульта, ТИА или артериальной тромбоэмболии, либо присутствие, по меньшей мере, двух ФР: сердечной недостаточности или фракции выброса ЛЖ ≤35%, артериальной гипертонии, возраста старше 75 лет, сахарного диабет [140]. По условиям протокола доля больных, имевших только два из вышеперечисленных факторов риска, была ограничена до 10%. В исследование не включали пациентов с гемодинамически значимым митральным стенозом и протезами клапанов сердца, внутричерепным кровотечением в анамнезе, перенесших инвалидизирующий инсульт в ближайшие 3 мес, любой инсульт в ближайшие 2 нед или ТИА в ближайшие 3 суток, а также больных с клиренсом креатинина <30 мл/мин

иклинически значимыми заболеваниями печени. Исследование было двойным слепым, рандомизация проводилась в группу варфарина с целевым диапазоном МНО от 2,0 до 3,0

игруппуривароксабанавдозе20мг1раз/сутили15мг1раз/сутдлябольныхсклиренсом креатинина от 30 до 49 мл/мин.

Висследование было включено 14264 пациента с ФП, медиана длительности исследования составила 590 дней, а медиана периода наблюдения 707 дней. Средний возраст больных, вошед ших в исследование, составил 73 года, средний балл по шкале CHADS2VAScбыл 3,5, опытприёма антагонистоввитаминаКдовключениявисследование имели 62,4% больных, а инсульт/транзиторную ишемическую атаку или артериальную тромбоэмболию до включения в исследование перенесли 55% пациентов. Время нахождения МНО в границах терапевтического диапазона в группе варфарина составило

55%.

Прианализе“понамерениюлечить”,когданеблагоприятныеисходыучитывалисьу всех рандомизированных больных, суммарная частота инсульта и артериальных тромбоэмболий в группах ривароксабана и варфарина составила 2,1 и 2,4 на 100 пациентов/лет, соответственно (ОР 0,88; значения критерия p для преимущества в группе ривароксабана 0,12, для эквивалентности с варфарином <0,001). Таким образом, при анализе “по намерению лечить” ривароксабан оказался по эффективности сопоставим с варфарином.

Кроме того, был выполнен ряд модифицированных анализов первичной конечной точки эффективности (анализ «на лечении»), при котором учитывались инсульты и

системные тромбоэмболии у всех больных, получивших хотя бы одну дозу препарата и не имевших грубых отклонений от протокола. При этом были учтены все события, случившиесявпериодприёмапрепаратаипервыхдвухднейпослеегоотмены.Суммарная частота инсульта и артериальных тромбоэмболий в группах ривароксабана и варфарина составила1,7и2,2на100пациентов/лет,соответственно(ОР0,79;значениекритериярдля эквивалентности <0,001), что совпадало с результатами анализа, выполненного «по намерению лечить».

При отдельном анализе «на лечении» вне зависимости от приверженности протоколу исследования также было отмечено преимущество ривароксабана над варфарином: суммарная частота инсульта и артериальных тромбоэмболий в группах ривароксабана и варфарина составила 1,7 и 2,2 на 100 пациентов/лет, соответственно (ОР 0,79;значениякритерияpдляпреимуществавгрупперивароксабана0,02).Такимобразом, в ряде модифицированных анализов “на лечении” было продемонстрировано преимущество ривароксабана перед варфарином по эффективности.

Анализ вторичных конечных точек эффективности обнаружил тенденцию к снижениюсмертностиотвсехпричинвгрупперивароксабана:2,95%против3,53%вгруппе варфарина (р=0,073). При отдельном анализе частоты ишемического инсульта в группах ривароксабанаиварфаринадостоверныхразличийобнаруженонебыло(1,34и1,42на100 пациенто/лет, соответственно; р=0,58).

Частота первичной конечной точки безопасности оказалась одинаковой в группах ривароксабана и варфарина, и составила 14,9 и 14,5% в год, соответственно (ОР=1,03; р=0,44). Частота больших кровотечений также оказалась одинаковой: 3,6 и 3,4% в год, соответственно (р=0,58). Вместе с тем, частота внутричерепных кровотечений была ниже в групперивароксабана:0,5и0,7%вгод,соответственно(ОР0,67;р=0,02).Сдругойстороны, крупные кровотечения из желудочно кишечного тракта чаще отмечались в группе ривароксабана (3,2 и 2,2% в год, соответственно; p<0,001).

Анализ подгрупп, сформированных по возрасту, полу, величине клиренса креатинина, количеству факторов риска, имевшие опыт приёма антагонистов витамина К, перенесенного инфаркта миокарда не выявил существенных отличий от основных результатов исследования.

Результаты исследования ROCKET AF [140] указывают, что эффективность

ИантагонистывитаминаКиНОАКэффективноснижаютрискинсультаприФП.Мета анализ основных исследований, основанный на сравнении высоких доз НОАК с варфарином, включил 42411 пациентов, получающих НОАК и 29272 пациента на терапии варфарином. НОАК в этих дозах значимо снижали риск инсульта или системной эмболии на 19% по сравнению с варфарином (ОР 0,81, 95% ДИ 0,73 0,91, р<0,0001), в основном за счет снижения риска геморрагического инсульта (ОР 0,49, 95% ДИ 0,38 0,64, Р<0,0001). Смертность была на 10% ниже (ОР 0,90, 95% ДИ 0,85 0,95, Р=0,0003), а количество геморрагических инсультов (ОР 0,48, 95% ДИ 0,39 0,59, р<0,0001) – в два раза ниже у пациентов, принимавших НОАК, хотя количество желудочно кишечных кровотечений у этих пациенов было выше (ОР 1,25, 95% ДИ 1,01 1,55, Р=0,04). Существенно то, что значительное снижение риска внутричерепных кровотечений на терапии НОАК не зависело от качес тва контроля МНО в группе терапии варфарином [141,142].

Оральные антикоагулянты у пациентов с хронической почечной недостаточностью

На больших группах пациентов показана ассоциация ХПН с риском инсульта и кровотечений [143,144]. Антикоагулянция может безопасно применяться у пациентов с ФП и средней или тяжелой ХПН (КК >15 мл/мин). В исследовании SPAF III было рандомизировано 805/1936 пациентов с 3 стадией ХПН, и получены хорошие результаты при терапии варфарином (МНО 2 3). Эти данные подтверждаются результатами большой шведской базы данных, в которой риск инсульта был ниже у пациентов с ХПН и ФП на терапии варфарином [145], хотя риск кровотечений был повышен, особенно в начале лечения. В мета анализе больших исследований, посвященных НОАК, пациенты с легкой и средней ХПН реже переносили инсульт, системные эмболии или большие кровотечения при лечении НОАК, чем варфарином [146]. Функция почек должна регулярно мониторироваться у пациентов с ФП для своевременной оценки рисков и адаптации дозы НОАК.

Оральные антикоагулянты у пациентов с ФП на диализе

Около 12,5% диализных пациентов страдает ФП с распространенностью 2,7/100 пациентов/лет [147]. ФП ассоциируется с повышенной смертностью пациентов,

находящихся на диализе. Рандомизированных исследований, оцениващих эффективность ОАК в этой группе пациентов нет. Контролируемые исследования НОАК у пациентов с тяжелойХПН(КК<25 30мл/мин)такжеотсутствуют.Воднихисследованияхиспользование варфарина ассоциировалось с нейтральным или повышенным риском инсульта [148 150], в других – применение ОАК показало улучшение результатов лечения пациентов на диализе [151]. Таким образом, необходимы контролируемые исследования, посвященные как антагонистам витамина К, так и НОАК, у пациентов с ФП, находящиеся на диализе.

Пациенты с ФП, нуждающиеся в трансплантации почки

Рандомизированных исследований, изучающих эффективность ОАК после трансплантации почки, нет. Назначение НОАК должно сопровождаться контролем за клиренсом креатинина пересаженной почки. Кроме того, должно учитываться потенциальное взаимодействие ОАК и иммуносуппрессивных препаратов.

Антитромбоцитарная терапия, как альтернатива оральным антикоагулянтам

Доказательная база для монотерапии антиагрегантами для профилактики инсульта при ФП очень ограничена [113,152 154]. Антагонисты витамина К снижают риск инсульта, системных эмболий, инфаркта миокарда и сердечно сосудистой смерти лучше, чем моно или комбинированная терапия аспирином и клопидогрелем [155]. Риск кровотечений повышается, как при моно , так и при комбинированной терапии антиагрегантами, хотя и не превышает риска при терапии ОАК. Таким образом, антитромбоцитарная терапия не может быть рекомендована для профилактики инсульта при ФП.

4.2.4 Окклюзия и резекция ушка левого предсердия.

Устройства, окклюзирующие ушко левого предсердия

Ушко левого предсердия считается основным (но не единственным) местом образования тромбов, которые могут приводить к ишемическому инсульту у пациентов с ФП. Чреспищеводная эхокардиография (ЧПЭХО) позволяет выявить большинство тромбов

в ушке левого предсердия. Опыт интервенционной окклюзии ушка ЛП [156 159] и ограниченный опыт чрескожной перевязки ушка ЛП доложены преимущественно в виде результатов обсервационных исследований и регистров. Только одно устройство (WATCHMAN) сравнивалось с варфарином в рандомизированных исследованиях PROTECT AFиPREVAIL[159 161].ВнихокклюзияУЛПбыланехужетерапииантагонистамивитамина К для профилактики инсульта у пациентов с ФП и средним риском инсульта, с возможностью снижения риска кровотечения у пациентов, продолжавших наблюдаться [162,163]. Эти данные подтверждены мета анализом двух исследований и ассоциированных с ними регистров. Кроме того, окклюзия уЛП может снижать риск инсульта у пациентов с противопоказаниями к ОАК [164,165].

В исследовании осуществимости и безопасности применения устройства Amplatzer Cardiac Plug была предпринята попытка окклюзии ушка ЛП данным методом у 137 из 143 пациентов; процедура оказалась успешной у 132 пациентов (96%) [166]. Серьезные осложнения были зарегистрированы у 10 (7,0%) больных. В настоящее время продолжается рандомизированное проспективное исследование этого устройства

(Amplatzer Cardiac Plug Trial).

Хотяконцепцияокклюзииушкалевогопредсердияпредставляетсяобоснованной,в настоящее время недостаточно данных об эффективности и безопасности, чтобы можно было рекомендовать этот подход всем пациентам с ФП, кроме тех, кому противопоказана длительная терапия оральными антикоагулянтами. Однако в отсутствие контролируемых клинических исследований данная рекомендация основана только на консенсусе экспертов. Кроме того, для адекватной оценки данных методик необходимы достаточно крупные длительные рандомизированные исследования, сравнивающие интервенционную/чрескожную/хирургическую окклюзию ушка левого предсердия с терапиейпероральнымиантикоагулянтами(включаяновыепероральныеантикоагулянты) у больных с высоким риском инсульта. Необходимость пожизненного приема ацетилсалициловой кислоты после установки устройства для окклюзии ушка левого предсердия и существенный риск кровотечений на фоне приема ацетилсалициловой кислоты могут противодействовать преимуществу интервенционной окклюзии ушка левого предсердия. В настоящее время интервенционная окклюзия ушка левого предсердия не показана просто, в качестве альтернативы терапии пероральными антикоагулянтами для уменьшения риска инсульта.

Хирургическая окклюзия или резекция ушка левого предсердия

В большом количестве обсервационных исследований, у пациентов с хирургически удаленным ушком левого предсердия отмечалась низкая частота инсульта (хотя у них одновременно было выполнено восстановление синусового ритма с помощью различных хирургических методик) [167 172]. Хирургическая резекция или ушивание ушка левого предсердия часто выполняются (как сопутствующая процедура) во время операции на открытом сердце. Остаточный поток в ушке левого предсердия или неполное удаление могут повышать риск инсульта. Одно рандомизированное исследование, изучавшее роль одновременной операции по поводу ФП и резекции ушке ЛП, проводившееся в 2015 году показало, что положительный эффект от удаления ушка для профилактики инсульта отсутствует.

4.2.5 Вторичная профилактика инсульта

Острый ишемический инсульт нередко оказывается первым проявлением ФП, учитывая частое бессимптомное течение аритмии. Системный тромболизис рекомбинантным тканевым активатором плазминогена (РТАП) – эффективный и проверенный метод лечения острого ишемического инсульта, при обращении пациента в

течение 4,5 часов от начала симптомов. Пациентам, находящимся на терапевтических дозах ОАК системный тромболизис противопоказан [173,174]. РТАП может назначаться пациентам, принимающим варфарин при МНО менее 1,7 или пациентам на терапии дабигатраном с нормальным АЧТВ и последним приемом препарата не позднее 48 часов до поступления (на основании консенсуса экспертов). При поступлении пациента в 6 часовомокневозможновыполнениетромбоэкстракциииздистальногоотделавнутренней сонной или средней мозговой артерии [175].

В течение первых 2 х недель после кардиоэмболического инсульта отмечается наиболее высокий риск его рецидива, связанного с повторной тромбоэмболией. Однако антикоагуляция в острую фазу инсульта может привести к развитию внутричерепного кровотечения или геморрагической трансформации инфаркта мозга.