4.2. Транспорт ксенобиотиков в организме

Независимо от пути проникновения в организм токсические вещества попадают в ток крови, где транспортируются в разных формах. Нереагирующие электролиты частично растворяются в жидкой части крови, частично проникают в эритроциты, где сор­бируются, по-видимому, на молекулах гемоглобина. Многие чу­жеродные органические соединения связываются с белками плаз­мы, в первую очередь с альбуминами. Большинство металлов свя­зываются вначале с альбуминами, в дальнейшем возможно их перераспределение на другие белковые фракции. В свободном состоянии в виде ионов транспортируются лишь щелочные металлы (Li, Na, К, Rb, Cs, Fr). Связывание металлов с белками осуществ­ляется через активные группы (NH2. COOH и др.). Около 90—99 % мышьяка крови содержится в эритроцитах. Основная масса свин­ца также циркулирует в эритроцитах.

4.3. Распределение и депонирование ксенобиотиков

Неэлектролиты, метаболически относительно инертные и об­ладающие хорошей жирорастворимостью, накапливаются во всех органах и тканях. В первой фазе поступления яда определяющим будет кровоснабжение органа, в дальнейшем основным фактором, влияющим на распределение яда, станет сорбционная емкость органа. Для липидорастворимых веществ наибольшей емкостью обладают жировая ткань и органы, богатые липидами (костный мозг, семенники). Для многих липидорастворимых веществ жиро­вая ткань является основным депо, удерживающим яд в течение более длительного времени, чем прочие органы. В прочих тканях и небогатых липидами органах летучие неэлектролиты распреде­ляются сравнительно равномерно.

Металлы имеют тенденцию накапливаться в тех же тканях, где они нормально содержатся как микроэлементы, а также в органах с интенсивным обменом веществ (печень, почки, эндокринные железы). Свинец, бериллий, барий, уран, торий накапливаются преимущественно в костной ткани, ртуть и кадмий — в почках. Хром, марганец, кобальт, никель, мышьяк равномерно распреде­ляются во всех органах.

4.4. Превращение и обезвреживание ядовитых соединений

Метаболизм ксенобиотиков в организме идет в основном по пути окисления. Большое распространение имеет также связыва­ние токсических веществ с белками, аминокислотами, глкжуроно-вой, серной кислотами. В большинстве случаев ядовитое соедине­ние подвергается последовательным превращениям, завершаю­щимся реакцией коньюгации.

Метаболизм ксенобиотиков чаще приводит к снижению их ак­тивности — дезактивации, которую в случае токсичных веществ на­зывают детоксикацией. Однако в ряде случаев метаболиты ксенобио­тиков, наоборот, становятся более активными и более токсичными.

В метаболизме ксенобиотиков участвуют около 30 ферментов. В нем различают две фазы:

• модификации, создающей или освобождающей функциональ­ные группы;

• коньюгации — присоединения к последним других групп или молекул, окисления ксенобиотиков (превращение фенолов в хи-ноны у растений).

Обе фазы приводят к увеличению гидрофильности, снижению активности и токсичности молекулы ксенобиотика. Третьей фа-чой можно считать связывание и выведение самих ксенобиотиков и их метаболитов из клетки, а затем из организма.

Первая фаза метаболизма. В этой фазе наиболее важной являет­ся локализованная в основном в мембранах эндоплазматической сети (ЭПС) система цитохрома /М50. Ее основная функция — об­разование в молекуле ксенобиотика гидрофильных функциональ­ных групп. Важными достоинствами системы являются локализа­ция и высокая мощность на главных путях поступления ксенобио­тиков в организм — пищевом (печень и желудочно-кишечный тракт) и дыхательном (легкие), а также многообразие путей мета­болизма: гидроксилирование (бензол, фенол, полициклические ароматические углеводороды, барбитураты), эпоксилирование (ПАУ), окисление по сере (аминазин) и азоту (аминазин, нико­тин), восстановление нитро- (нитробензол, левомицетин) и азо­групп (сульфасалазин), диалкилирование по азоту (морфин, ами­допирин), кислороду (кофеин, колхицин) и сере (6-метилтиопи-рин) и десульфарация (паратион, тиобарбитал). Транспорт атомов водорода и электронов в ЭПС печени при гидроксилировании субстрата (наиболее частый случай) происходит следующим обра­зом:

Указанные реакции превращают, например, фенол в менее опасный пирокатехин: С₆Н₅ОН + НАДФ Н + Н ⁺ + О₂ -» -> С₆Н₄(ОН)₂+ НАДФ⁺ + Н20.

Однако этой системе присущи и некоторые недостатки: сла­бость или отсутствие во многих жизненно важных органах (серд­це, головной мозг), меньшая защита при других путях проник­новения (слизистые раны, инъекции). Токсификация некото­рых веществ (система цитохрома /М50 превращает средство для наркоза хлороформ в боевое отравляющее вещество фосген: СНС₁₂ —> С₁₂С = О; жаропонижающее лекарство парацетамол пре­вращается в метаболит, в больших дозах повреждающий печень и почки; бенз(а)пирен --в канцерогенный метаболит дигидрокси-эпоксид). Система цитохрома Р 450 получила название микросомальной системы метаболизма или монооксигеназной системы.

Существуют и внемикросомальные системы первой фазы: метаболизм этанола гиалоплазматическими алкоголь-, затем альдегиддегидрогеназами (СНзСН2ОН -» СНзСНО -> СН3СООН); окисление оксидазами пуринов и аминов; восстановление дисуль­фидов; гидролиз пептидазами белков и пептидов, эстеразами сложных эфиров (липиды, аспирин, дитилин), гликозидазами уг­леводов и сердечных гликозидов. При гидролизе освобождаются ранее ковалентно связанные группы СООН, NH2, ОН. Эти фер­менты чаще локализованы в гиалоплазме и лизосомах, а моноаминооксидазы — в митохондриях.

Вторая фаза метаболизма. Основные функции этой фазы те же, что и первой: увеличение гидрофильности и снижение токсичнос­ти ксенобиотиков. Наиболее важные ферменты второй фазы отно­сятся к классу трансфераз, катализирующих реакции переноса атомных групп с одного соединения на другое. Наиболее многооб­разна функция глутатионтрансфераз, метаболизирующих тысячи ксенобиотиков. Большинство этих ферментов находится в гиало­плазме, но один из них локализован в мембранах ЭПС и митохон­дрий, другой — в хроматине. Основная реакция — конъюгация с восстановленным глутатионом (у-глутаминилцистеинилглицин, G-SH). При дальнейшем метаболизме глутатионовые конъюгаты переходят в меркаптуровые кислоты или меркаптаны. Кроме того, глутатионтрансферазы восстанавливают органические гидроперок-сиды в спирты, превращают некоторые стероиды в их изомеры.

Ацетилтрансферазы метабол и зируют путем присоединения ацетила к N- или NO-. Мембранные и гиалоплазматические метилтрансферазы метилируют ОН-, NH₂- и SH-группы. Эпоксигидролаза присоединяет воду к эпоксидам бензола, бенз(а)пирена и др., что превращает их в диолы.

Функционирование всех ферментов второй фазы ограничива­ется тем, что они метабол и зируют только те вещества, которые имеют функциональные группы. Они включаются после осво­бождения или образования функциональных групп ферментов первой фазы. Отметим следующие важные достоинства трансфе­раз: они имеются во всех клетках; функционируют при любых путях поступления ксенобиотиков в организм; осуществляют или завершают детоксикацию; иногда исправляют ошибки пер­вой фазы (обезвреживают токсичные метаболиты полиаромати­ческих углеводородов (канцерогены), хлороформа (фосген), па­рацетамола].

Совместное функционирование обеих фаз метаболизма осо­бенно эффективно. Оно обеспечивает обезвреживание десятков тысяч ксенобиотиков всех химических классов и самых разных групп (токсических веществ, мутагенов, канцерогенов, пестици­дов, красителей, растворителей, лекарств и др.). Метаболизм ксе­нобиотиков происходит в разных частях клетки, но наиболее ак­тивные системы находятся в ЭПС и гиалоплазме. Это обеспечивает метоболизм или связывание ксенобиотиков, повреждение жизненно- важных органоидов клетки – ядер, митохондрий, В результате увеличивается устойчивость клеток и организма