Глава 3 биохимические основы токсического действия химических веществ

Общий токсический эффект является результатом специфичес­кого токсического действия чужеродного химического вещества и неспецифических реакций организма. Распределение токсических веществ в организме зависит от пространственного, временного и концентрационного факторов.

Пространственный фактор определяет пути наружного поступ­ления яда и его распространения в организме. Наибольшее коли­чество яда в единицу времени поступает в легкие, почки, печень, сердце, мозг. При ингаляционных отравлениях основная часть яда поступает в почки, при пероральных - в печень.

Под временным фактором понимают скорость поступления яда в организм и скорость его выведения из организма. Токсический эффект обычно наиболее отчетливо проявляется в первой стадии острых отравлений — токсикогенной, когда токсикант находится в организме в дозе, способной вызвать токсическое действие. Вто­рая, соматогенная, стадия острых отравлений наступает после уда­ления или разрушения токсиканта в виде последующего пораже­ния структуры и функций различных органов и систем организма. Концентрационный фактор (концентрация яда в крови) — один из основных в токсикологии. В зависимости от изменения кон­центрации яда в крови в токсикогенной фазе различают два пери­ода: резорбции (промежуток времени от поступления токсического вещества в организм до достижения им максимальной концентра­ции) и элиминации (продолжается от начала снижения концентра­ции яда в крови до полного очищения от него). Токсический эф­фект максимально выражен в период резорбции. В соматогенной фазе чаще наблюдаются осложнения острых отравлений (пневмо­ния, печеночно-почечная недостаточность и др.).

3.1. Понятие о рецепторе

Действие яда определяется прежде всего его концентрацией в организме. Для большинства ядов можно предположить, что от­ветная реакция следует непосредственно за адсорбцией чужерод­ных веществ на рецепторе и длится до тех пор, пока яд остается на этом рецепторе. Понятие о рецепторе как месте приложения яда позволяет судить о механизмах взаимоотношений яда с биологи­ческим субстратом. Термин «рецептор» был предложен в начале XX в. известным немецким ученым П. Эрлихом. Он представ­лял рецепторы в виде определенных участков крупных молекул, комплементарных чужеродным соединениям. Связь между чу­жеродными веществами и их рецепторами возникает, по-види­мому, аналогично взаимодействию субстрата со специфическим ферментом.

Во многих случаях рецепторы действительно представляют со­бой ферменты. В частности, оксигруппа серина, входящая в состав молекулы фермента ацетилхолинэстеразы, служит рецептором для фосфорорганических инсектицидов, образующих с этим фермен­том прочный комплекс.

Кроме ферментов, являющихся наиболее частым местом пер­вичного действия металлов, рецепторами для них могут быть и другие компоненты клетки (аминокислоты гистидин и цистеин, нуклеиновые кислоты, нуклеотиды, витамины). Роль рецепторов выполняют многие функциональные группы органических соеди­нений, такие, как сульфгидрильные, гидроксильные, карбоксиль­ные, амино- и фосфорсодержащие, играющие важную роль в ме­таболизме клетки. В роли рецепторов могут выступать также раз­личные медиаторы и гормоны. Чтобы производить биологическое действие, химическое вещество должно обладать сродством к ре­цепторам и собственной физико-химической активностью. Под сродством подразумевается степень притяжения вещества к ре­цепторам, она измеряется величиной, обратной скорости диссо­циации комплекса вещество + рецептор. Взаимодействием с тем или иным рецептором клетки обусловлено проявление специфи­ческого токсического действия металлов.

Эффект от циркуляции яда в организме пропорционален по­верхности рецепторов, занятой молекулами токсического веще­ства. В токсикологии различают неспецифическое (общее) и специ­фическое действие химических агентов. Неспецифическое действие яда связано со слабыми взаимодействиями вещества с клеткой в результате его присутствия в биосубстрате. Так действуют многие наркотики, представляющие собой неэлектролиты. Они слабо диссоциируют на ионы и обладают слабой электрической прово­димостью. Их* влияние на организм основано не на специфичес­ких химических взаимодействиях с клеточными рецепторами, а на взаимодействии со всей клеткой в целом, обусловленном физико-химическими свойствами вещества. Вещества с неспецифическим действием могут не вступать в организме в какие-либо химичес­кие реакции и не подвергаться превращению, вызывая токсичес­кий эффект своим присутствием.

Степень развития токсического эффекта у многих ядов зави­сит от их концентрации и времени воздействия. По этим пара­метрам яды делят на концентрационные и хроноконцентрационные. К концентрационным ядам относятся вещества, действие ко­торых зависит главным образом от концентрации, а не от времени (многие летучие наркотики, кураре, кокаин). Хроноконцентраци-онными ядами являются вещества, токсический эффект которых существенно зависит от времени воздействия и определяется по формуле:

W=ct

, где W— величина эффекта; с — концентрация яда; / — время воздействия.

К такому типу веществ относятся фосген и яды, оказывающие действие на обмен веществ и на ферментные системы, особенно в тех случаях, когда сам яд играет роль катализатора (карбонил натрия).