Растворение

Современная отрасль фармацевтических наук, предметом ис­следования которой являются обширная область взаимоотноше­ний между физико-химическими свойствами лекарственных ве­ществ самих лекарственных форм, технология их приготовления и терапевтическое действие (эффективность), которое они оказы­вают, называется биотрансформацией.

Растворение (перемешивание жидкостей, а также жидко­стей и твердых тел) — основная стадия изготовления растворов, применяемых наружно, внутрь и в виде инъекций, — является до­вольно частой операцией при изготовлении лекарств. Наиболее важным из всех физико-химических свойств веществ является их способность растворяться в воде или других растворителях, т. е.' растворимость. Растворимость количественно определяется кон­центрацией насыщенного раствора при данных условиях. Она мо­жет быть выражена теми же способами, что и концентрация (в процентах растворенного вещества или в молях на литр раство­ра), однако наиболее часто растворимость выражают числом граммов данного вещества, растворяющихся в 100 мл растворите­ля при определенной температуре. Показатели растворимости в разных растворителях приведены в частных статьях. В отдель­ных случаях приводятся конкретные соотношения веществ и раст­ворителя (табл. 8).

Огромную роль при перемешивании жидкостей и приготовле­нии растворов играет природа растворяемого вещества и раство­рителя. Одно и то же вещество в разной степени растворимо в различных растворителях, и наоборот — различные вещества смешиваются с одним и тем же растворителем по-разному. С практической стороны существенно важным руководящим пра­вилом, позволяющим до известной степени разобраться в общих закономерностях растворимости, является давний принцип — «по­добное растворяется в подобном» установленный еще алхимиками.

В настоящее время сущность этого правила растворимости и смешивания жидкостей заключается в том, что растворимость рассматривается как следствие сходства в строении молекул раст­воряемого вещества и растворителя. Это структурное сходство, во-первых, обусловливает возможность самопроизвольного пере­мешивания друг с другом молекул, близких по строению и свой­ствам, во-вторых, определяет сходство в природе межмолекуляр­ных сил в растворе. Вышеуказанное правило растворимости сводится к тому, что растворители, состоящие из неполярных или малополярных молекул (петролейный эфир, бензин, жидкий па­рафин, триглицериды жирных кислот и т. д.) хорошо смешивают­ся с неполярными или малополярными соединениями. Вещества, построенные из молекул большой полярности, смешиваются (раст­воряются) в таких растворителях хуже. Наконец, соединения, обладающие максимальной полярностью (например, построен­ные по ионному типу) вообще не смешиваются с такими раствори­телями. Наоборот, растворители с резко выраженной полярно­стью молекул (например, Н₂О — вода) хорошо смешиваются с полярными, иогенными соединениями и плохо растворяют не­полярные вещества. Простейшее перемешивание жидкостей име­ет место в тех случаях,, когда между молекулами растворяемого вещества и растворителя не происходит никаких химических взаимодействий, когда исходные вещества мало отличаются друг от друга по свойствам, а их молекулы близки по размерам и структуре. В подобных случаях условия, в которых находятся молекулы чистого вещества, мало отличаются от условий, в кото­рых они находятся в растворах. При наличии примерно одинаковых размеров молекул они проникают из одного слоя в другой с одинаковой скоростью, а свойства их при смешивании друг с другом не изменяются. В указанных случаях смешивание жид­костей обусловливается диффузией одного вещества в другое. Образование смеси (раствора) не сопровождается заметными теп­ловыми эффектами и изменениями объема, так как не происходит большой затраты энергии.

Однако гораздо чаще растворяемое вещество и растворитель существенно отличаются друг от друга, а молекулы растворяемо­го вещества попадают в иные условия, чем в чистом исходном ве­ществе. Различия в химической структуре исходных компонентов смеси (раствора) обычно приводят к различным межмолекуляр­ным взаимодействиям между ними, таким как реакция между диполями, образование водородных связей, диссоциация на ионы, распад ассоциантов и др. Как известно, полярные соединения являются сочетанием противоположно заряженных ионов и обла­дают поэтому пространственно несовпадающими электрически­ми полюсами молекулами (ионами), т. е. возникает дипольный момент, а значит, электростатическое взаимодействие между раз­ноименными полюсами различных молекул, это, в свою очередь, приводит к растворению полярных веществ друг в друге.

Типичные неполярные соединения, (например, предельные углеводороды) характеризуются прочными внутримолекулярны­ми ковалентными связями между атомами углерода, а также угле­рода и водорода. Внутри молекулы неполярных соединений нет электростатического взаимодействия, что приводит к отсутствию возможности электростатического взаимодействия этих молекул с молекулами полярного растворителя (например, Н₂О — воды), т. е. неполярное вещество не может быть растворено в полярном раст­ворителе. При смешивании неполярных соединений с неполяр­ным веществом, подвижные молекулы этих веществ, беспорядоч­но двигаясь, постепенно занимают положение, обеспечивающее синхронизацию «бегущих диполей» всех молекул, возникающие при этом дисперсные силы обусловливают растворение (полное смешивание) одного вещества другим.

Введение в неполярную молекулу (посредством химических реак­ций) полярных групп (—ОН, —NH₂, —СООН, —СО₂ОН, —NO₂ и т. п.) приводит к появлению выраженного электрического заряда того или иного знака. Наличие последнего порождает взаимодей­ствие полярной группы с молекулами полярных растворителей.

Если соединение семиполярно (частично полярное), то про­цесс смешивания зависит от соотношения между полярной и неполярной частями молекулы. Большой неполярный радикал (углеводородный) при малом количестве полярных групп приво­дит к преобладанию растворимости в неполярных растворителях, малый углеводородный радикал или значительное количество по­лярных групп, или их высокая активность обусловливают соот­ветственно высокую растворимость в полярных растворителях. 11егативным фактором, препятствующим смешиванию, являются электромагнитные силы сцепления, действующие внутри ассоци-антов молекул жидкости. Если молекулы смешиваемых веществ притягиваются друг к другу сильнее, чем к молекулам другого ве­щества, то смешивания (растворения) не происходит. Раствори­мость, как было доказано многочисленными лабораторными опы­тами, сильно зависит от температурных условий. В подавляющем большинстве случаев повышение температуры существенно уве­личивает растворимость. Однако из каждого правила бывают исключения. Например, гидроокись кальция, кальция глицерофос­фат, паральдегид при повышении температуры уменьшают (и су­щественно) свою растворимость. Растворимость в воде 10-водно-ю натрия сульфата увеличивается при повышении температуры до 34°С, при дальнейшем повышении температуры падает.

При растворении различных лекарственных препаратов, как уже говорилось, необходимым условием является приведение в соприкосновение растворяемого вещества и растворителя. В ап­течной практике чаще всего жидкости смешивают в стеклянной посуде. Тонкостенные сосуды (колбы, химические стаканы и т. п.) используются очень редко. Для практической работы, как прави­ло, используются толстостенные широкогорлые емкости, по тра­диции эти емкости называются цилиндрами.

Жидкие лекарственные средства согласно инструкциям Госу­дарственной фармакопеи приготавливают в аптеках весообъемным методом и отпускают по объему в миллилитрах. Порядок смешивания жидких ингредиентов лекарственного препарата состоит в том, что сначала в цилиндр отмеривают требуемое коли­чество воды (в большинстве случаев именно вода является раст-иорителем), в которой растворяют отмеренный медикамент. Ядовитые и сильнодействующие вещества после проверки доз до­бавляют в рассчитанное количество воды в первую очередь. Об­щий объем жидких лекарственных препаратов определяется сум­мированием объемов жидких ингредиентов. При растворении друг в друге жидкостей, не очень существенно отличающихся по количеству, вначале берут препарат, назначаемый в меньшем коичестве. Жидкости, назначенные в небольших количествах (1—5 мл), а также сильнолетучие и пахучие жидкости и концент­рированные кислоты всегда необходимо отмеривать в отдель­ном небольшом сосуде и прибавлять к заранее отмеренному раст­ворителю. Концентрированные кислоты, особенно серную кислоту, прибавляют к растворителю понемногу (тонкой струйкой) при постоянном размешивании. Настойки, жидкие экстракты, сиро­пы, спиртовые растворы добавляют к воде в последнюю очередь. Вязкие густые препараты (ихтиол) отмеривают сначала в фарфо­ровую или эмалированную чашку и растворяют с помощью пестика, постепенно прибавляя растворитель. Для ускорения растворения, как уже говорилось, применяют перемешивание раствора, температурные воздействия.

Польза перемешивания обусловлена тем, что частицы раство­ряемого вещества (не всегда) оказываются более тяжелыми, чем молекулы чистого растворителя, поэтому растворяемое вещество опускается на дно.

Дальнейшее растворения происходит самостоятельно за счет диффузного движения молекул, электростатических сил и иного, но происходит очень медленно. Перемешивание ускоряет этот процесс. Для ускорения растворения часто прибегают к нагрева­нию. Нагревание осуществляется иногда применением предвари­тельно подогретого растворителя, иногда применением непосред­ственного нагревания компонентов растворов на водяной бане, электрической бане, на огне (крайне редко).

Применение этого приема основано на значительном умень­шении вязкости жидкости, а также увеличении скорости теплово­го движения частиц (диффузии), происходящих при нагревании. Кроме того, при нагревании уменьшается величина диэлектри­ческой силы растворителей и величина энергии процесса сме­шивания. С указанными обстоятельствами связан факт уменьшения растворимости при нагревании ряда веществ. При нагревании водных растворов резко усиливаются процессы гидролиза. Во из­бежание необратимого глубокого разрушения смеси, связанного с образованием нерастворимых осадков, при смешивании легко-гидролизующихся препаратов не следует применять нагретые растворители.

В большинстве случаев приготовленные растворы чистыми не являются в результате того, что вещества, из которых получают тот или иной раствор, имеют примеси. Эти примеси удаляют пу­тем процеживания или фильтрования. Более подробно это будет описано в соответствующей главе.

Наряду с приготовлением растворов из чистых лекарственных веществ и растворителей в аптечной практике получило широкое применение употребления различных концентрированных раство­ров. Концентрированные растворы обычно приготавливаются заранее и играют роль полуфабрикатов (заготовок). В случае на­добности эти заготовки разбавляют (смешивают) с соответствую­щим количеством растворителя и превращают в обычные лекар­ственные препараты. При использовании концентрированных растворов резко сокращаются кропотливые операции взвешива­ния ингредиентов, расход вспомогательной посуды, фильтров, увеличивается точность дозировки и сокращается возможность ошибок. Концентрированный раствор может быть использован в качестве заготовки, если обладает достаточной устойчивостью при хранении. Кроме того, заготовки должны в обязательном по­рядке храниться в определенных, установленных опытным путем условиях, исключающих порчу ингредиентов. Каждый концент­рированный раствор имеет определенный срок годности, кото­рый должен строго соблюдаться. Например, 10%-ный раствор кальция хлорида в обычных условиях (комнатная температура, нормальное атмосферное давление) в аптеке может храниться не более 5 суток, 10%-ный раствор магния сульфата — не более 15.