Жидкие лекарственные формы

Многие лекарства представляют собой жидкости. Эти жидко­сти состоят из растворителя и растворяемого вещества (экстрагента). Жидкие лекарственные формы — свободные дисперсные системы, в которых лекарственные вещества распределены в жидкой дисперсионной среде. В зависимости от агрегатного состояния лекарственных веществ (твердое, жидкое и газообраз­ное), а также от степени их измельчения и характера связи дис­персной фазы с дисперсионной средой жидкие лекарственные формы могут представлять собой истинные растворы низкомоле­кулярных и высокомолекулярных соединений, коллоидные растворы, суспензии, эмульсии, сочетания этих типов дисперсных систем (комбинированные системы).

Кроме того, в группу жидких лекарственных форм включают линименты, настои и отвары.

Растворы

Растворы (solutiones) представляют собой жидкую лекар­ственную форму, полученную путем растворения одного или нескольких лекарственных веществ в растворителе и предназна­ченную для инъекций, внутреннего или наружного применения. Они представляют собой однофазные системы переменного со­става, образованные не менее чем двумя независимыми компо­нентами.

По физико-химическим свойствам растворы занимают проме­жуточное положение между химическими соединениями и механическими взвесями.

От первых они отличаются переменностью состава, от вторых — однородностью. Растворы — самая крупная группа жидких ле­карственных форм, отличающаяся большим разнообразием состава и способов применения. Подавляющее большинство раство­ров изготавливается в аптеке ex tempore по магистральным прописям. На долю растворов приходится в среднем до 30% об­щей рецептуры аптек.

Растворы являются самой значительной группой лекарствен­ных форм. Как лекарственная форма, растворы имеют ряд преи­муществ:

1. лекарственные вещества в жидком состоянии по сравнению со многими другими лекарственными формами, особенно твердыми (порошками, таблетками, пилюлями), быстрее вса­сываются и скорее оказывают терапевтическое действие;

2. применение жидких лекарственных форм не вызывает отра­жающего действия высоких концентраций и лекарственных веществ, которые образуются при контакте слизистой оболочки с порошками или таблетками (например, калия или аммония бромиды, йодиды и др.), что исключает раздражающее дей­ствие на слизистые оболочки;

3. растворы удобны в применении;

4) обладают достаточно простой технологией приготовления. Однако растворы не лишены и некоторых недостатков, кото­рые, впрочем, не влияют на широкое их применение. Эти лекар­ственные формы не отличаются портативностью, при хранении часто оказываются неустойчивыми.

Кроме того, горький вкус многих лекарств усиливается при их растворении.

Виды растворов

Истинные растворы характеризуются молекулярной или ион­ной степенью дисперсности, в растворах высокомолекулярных соединений образуются макромолекулы или их ассоциации, кол­лоидные растворы отличаются наличием мицелл растворенного вещества.

Истинные растворы. Такие растворы характеризуются пол­ной гомогенностью благодаря одинаковым размерам частиц растворенного вещества и растворителя и отсутствию поверхностей раздела между ними. Истинные растворы — это однофазные дис­персные системы. Истинные растворы характеризуются большой прочностью связи между растворенной жидкостью и растворите­лем. Растворенная жидкость (вещество) в дальнейшем не отделя­ется от растворителя, остается равномерно распределенной в растворителе. Истинный раствор сохраняет гомогенность неопреде­ленно долгое время, если только в нем не происходит никаких самопроизвольных вторичных процессов (например гидролиза, окисления, фотосинтеза). Истинные растворы бывают ионно-дисперсными и молекулярно-дисперсными. Размер частиц в первых составляет менее 1 нм, а растворенное вещество находится в виде отдельных гидратированных ионов и молекул в равновесных ко­личествах. Истинные растворы всегда прозрачны, они не должны содержать взвешенных частиц и осадка. Особенностью истинных растворов является то, что они гомогенны даже при рассматрива­нии в электронный микроскоп. Компоненты, входящие в их со­став, не могут быть разделены никаким способом. Истинные растворы хорошо диффундируют. К этой группе относятся растворы электролитов и неэлектролитов, таких как глюкоза, нат­рия хлорид, спирт, магния сульфат и т. д.

Истинные растворы высокомолекулярных соединений явля­ются молекулярно-дисперсными системами, которые образованы дифильными макромолекулами. С одной стороны, они являются однофазными гомогенными системами (как и истинные раство­ры), а с другой — имеют некоторые особенности, сближающие их с коллоидными растворами (движение молекул, подобное броу­новскому, малые скорости диффузии, неспособность к диализу, повышенная способность к образованию молекулярных комплек­сов и некоторые другие).

Коллоидные растворы. Коллоидный раствор — это гетероген­ная дисперсионная система, в которой частицы растворенного вещества обладают ультрамикроскопической (коллоидной) сте­пенью дробления. Размер частиц дисперсной фазы составляет 1—100 нм. Даже электронные иммерсионные микроскопы не всегда дают возможность визуально обнаружить частицы дисперси­онной фазы коллоидных растворов. К коллоидным растворам от­носятся золи, размер частиц в них достаточно велик и составляет более 1/2 длины световой волны, поэтому свет не может свобод­но проходить через них и подвергается большему или меньшему рассеиванию. Благодаря светорассеянию золи характеризуются феноменом Тиндаля, т. е. всегда, особенно в отраженном свете, кажутся опалесцирующими, мутными. В отличие от истинных растворов, золи обладают очень малым осмотическим давлением и, как следствие, высокой степенью лабильности. Элементарными единицами в золях являются сложные структурные электронеитральные агрегаты — мицеллы. Мицеллы находятся в состоянии электролитической диссоциации и состоят из массивного полива­лентного иона — гранулы и соответствующего количества про­тивоположно заряженных ионов обычного размера — противо-ионов. Ядро гранулы представляет собой кристаллический комплекс электронейтральных атомов или молекул. Наружная (активная) часть гранулы является адсорбционной оболочкой (сферой). Она состоит из ионов одного знака. Противоионы рас­полагаются в интермицеллярной жидкости по соседству с грану­лами и имеют некоторую возможность самостоятельного движе­ния. Такое строение золей обусловливает и их свойства. Как известно, под влиянием часто незначительных причин (таких как прибавление воды, растворов электролитов, нагревание, механи­ческое встряхивание, свет, повышение температуры), а иногда и вообще самопроизвольно коллоидные растворы подвергаются разрушению — коагуляции. При коагуляции частицы растворен­ного вещества укрупняются, золь сильно мутнеет, превращается в суспензию, а спустя некоторое время выпадает осадок — коагу­лянт. Даже при самых бережных условиях хранения золи имеют ограниченный срок существования.

Особым случаем образования жидких коллоидных систем, состоящих в пограничной области между золями и суспензиями, являются тонкие мути, обозначае­мые в фармацевтической практике особым термином — «турбидные микстуры» (от лат. turbide — «мутный»). Наибо­лее типичными случаями образования тонких мутей являются случаи разведения водными растворами многих спиртовых насто­ек и некоторых жидких экстрактов, спиртовых растворов, особен­но имеющих концентрацию, близкую к насыщенной. Спиртовые извлечения из растительного сырья, к числу которых относятся настойки и жидкие экстракты, часто содержат сложные комплек­сы разнообразных компонентов растворимых и нерастворимых в воде. К числу труднорастворимых или нерастворимых в воде экстрактивных веществ, характерных для многих настоек и жид­ких экстрактов, относятся эфирные масла, стеарины, воск, жиры, хлорофилл и т. д. В спиртовых средах эти вещества находятся в состоянии истинного раствора. При смешивании спиртовых настоек и многих жидких экстрактов с водой концентрация спир­та понижается, растворимость водонерастворимых веществ умень­шается, и наконец, они выделяются из первичного раствора, обра­зуя гетерогенные системы. В зависимости от количества замены одного растворителя другим (спирта водой) выделение водоне растворимых веществ происходит различно и приводит к образо­ванию систем с различной степенью дисперсности — золей, мутей, эмульсий. С технологической точки зрения желательно по­лучить гетерогенные системы с возможно высокой степенью дисперсности водонерастворимых компонентов в жидкости. Существуют две возможности образования дисперсных систем. Первая реализуется при постепенном прибавлении к перво­начальному спиртовому раствору воды, вторая — при прибавле­нии первоначального спиртового раствора к значительному коли­честву воды. Первый случай характеризуется сравнительно медленным понижением концентрации спирта, поэтому раствор водонерастворимого вещества доводится до насыщения, а затем превращается в пересыщенный раствор, из которого начинается относительно медленное выделение водонерастворимых компо­нентов в виде нерастворимой фазы. В таком случае в результате изменения растворяющей способности растворителя происходит процесс, напоминающий относительно упорядочную кристал­лизацию. Новые порции выделяющегося вещества отмечаются преимущественно на поверхности ранее выделившихся частиц, играющих роль кристаллизационных центров. В результате обра­зующиеся частицы дисперсной фазы увеличиваются до значи­тельных размеров, превращаясь в довольно грубую, сравнительно быстроотслаивающуюся суспензию. Во втором случае первона­чальный спиртовой раствор, попадая в избыток водного раст­ворителя, разбавляется последним быстро. Также быстро выделя­ется нерастворимая фаза. В этом случае трудно предполагать упорядоченное выделение водонепроницаемого вещества, сходно­го с упорядоченной кристал-лизацией. Частицам, попадающим в условия резкого перепада концентрации спирта, не остается времени для роста, и они выделяются в виде тончайшей колло­идной мути, тем более тонкой, чем меньше растворимость выде­ляющейся дисперсной фазы в новом растворителе, образовав­шемся при смешении жидкостей. С технологической точки зрения второй случай является наиболее приемлемым. Необходи­мо иметь в виду, что дальнейшая судьба нерастворимой фазы сильно зависит от состава раствора, в котором она образовалась. Так как в большинстве случаев водонерастворимые вещества, со­держащиеся в спиртовых извлечениях из растительных материа­лов, обладают кислотным характером, щелочная реакция миксту­ры, содержащей, например, натрия гидрокарбонат, способствует возникновению дзета-потенциала нерастворимых частиц и оказы­вает стабилизирующее влияние. Таким же действием обладают многие углеводы и их производные (слизи, камеди), сапонины, глицерин и другие вещества, способствующие повышению гидрофильности поверхностного слоя водонерастворимых гранул и приводящие к их гидратации.

В присутствии значительного количества нейтральных соеди­нений устойчивость дисперсионной системы часто понижается вплоть до коагуляции. Чем выше концентрация нейтральных со­единений, тем больше эта опасность. По указанной причине совер­шенно неправильным способом является работа, при которой сначала отмеривают нейтральное соединение (например, концен­трированные растворы солей), а потом добавляют к ним настойки или жидкие экстракты. В результате возникают грубодисперсные системы.

Суспензии (suspensio) — это такие системы, которые состоят из раздробленного твердого вещества и жидкой фазы. Размер частиц в них колеблется от 0,1 до 50 мкм и более (грубодисперсные системы). Суспензии гетерогенны, но, в отличие от коллоидных растворов, это мутные жидкости, частицы которых видны под обычным микроскопом. Эти жидкости седиментируют, их части­цы задерживаются даже крупнопористыми фильтрующими мате­риалами. Они не склонны к диализу и диффузии.

Эмульсии (emulsus) представляют собой дисперсные системы, в которых и дисперсная фаза, и дисперсионная среда представле­ны взаимонерастворимыми или мало взаиморастворимыми жид­костями. Эмульсии относятся к грубодисперсным системам, в ко­торых размер дисперсных частиц (капелек) колеблется в пределах от 1 до 150 мкм, но в некоторых случаях они бывают и более вы­сокодисперсными.

Между тремя последними дисперсными системами нельзя провести четкую грань, что часто вызывает затруднения при пропи­си жидких лекарственных препаратов.

Комбинированные дисперсные системы включают экстрак­ционные лекарственные формы (настои, отвары, слизи). В них действующие вещества могут находиться как в растворенном ви­де, так и в виде тонких суспензий и эмульсий. Кроме того, ком­бинированные дисперсные системы могут получаться в результате сочетании веществ, по-разному распределяющихся в жид­кой среде.

Жидкие лекарственные формы делят на препараты для наруж­ного, внутреннего и инъекционного применения. Жидкие лекар­ственные формы для внутреннего применения называются миксту­рами (от лат. mixturae — «смешивать»), дисперсионной средой в них является только вода. Микстуры содержат три ингредиента и более. Грубые дисперсии (частицы размером 5—10 мкм), быстро-оседающие и поэтому перед употреблением взбалтываемые, в аптечной практике обычно называют взбалтываемыми микстура­ми — mixturae agitandae (от лат. agito — «трясти»). Более тонкие растворы, по степени дисперсности приближающиеся к золям, на­зывают микстурами мутными — mixturae turbidae (от лат. turbidus — «мутный»).

Микстуры, как правило, дозируются столовыми (15 мл), десерт­ными (10 мл) и чайными (5 мл) ложками. Растворы для приема внутрь назначают обычно в количестве 5—15 мл, а также в каплях, которые перед употреблением разводят небольшим количеством воды или молока (масляные растворы). Для применения раствора необходимо определить:

1. концентрацию раствора;

2. общее количество раствора.

Например, если вам выписали раствор кальция хлорида на 5 дней с таким расчетом, чтобы, применяя его внутрь по 1 ст. л., вы получали бы по 1,5 г кальция хлорида, то принимать его нуж­но по 1 ст. л. 4 раза в день.

Расчет концентрации раствора в процентах: 1 ст. л. — 15 мл — содержит 1,5 г вещества, т. е. раствор 10%-ный.

Расчет количества раствора. Вы будете принимать раствор по 1 ст. л. 4 раза в день в течение 5 дней, всего 20 ст. л. В 1 ст. л. — 15 мл.

Следовательно, общее количество раствора — 300 мл.

При использовании внутрь лекарственных средств в каплях, достигается только приблизительная точность дозировки, так как величина капли может варьировать в зависимости от поверхност­ного натяжения жидкости, толщины края склянки и формы раз­личных капельниц.

Поэтому при дозировании веществ каплями следует избегать назначения максимальных доз для ядовитых и сильнодействую­щих веществ, так как может произойти передозировка препарата и возникнуть отравление или аллергическая реакция.

Жидкие лекарственные формы для наружного применения назначаются в виде полосканий, примочек, растираний, клизм, ка­пель. Дисперсионной средой в них, кроме воды, могут быть эта­нол, глицерин, различные масла и другие жидкости. Помимо это­го, жидкие лекарственные формы классифицируют по составу на простые (включающие одно лекарственное вещество) и сложные (в состав входит несколько ингредиентов), а также по природе жидкой среды — на водные и неводные. Более подробно об от­дельных видах растворов будет рассказано ниже.