Патогенез

Имеются три основных патогенетических фактора (как и при любом локальном инфекционном процессе):

1. Попадание возбудителя в мозговой слой почки

2. Нарушение уродинамики и повышение внутрилоханочного давления

3. Снижение общей и (или) местной противоинфекционной защиты.

Принципиально важный вопрос - почему в 100% инфицируется мозговой слой и никогда корковый. Эксперимент Kasai (1965), проведенный на животных доказал, что для инфицирования мозгового слоя достаточно считанных десятков бактерий, в то же время даже сотен тысяч бактерий введенных непосредственно в корковое вещество недостаточно для развития в нем микробно-воспалительного процесса. Объясняется это тем, что в мозговом слое почек чрезвычайно низкий кровоток, в интерстиций реабсорбируется из канальцев вещества, являющиеся прекрасным питательным материалом для размножения бактерий - сахар, белок и др. Этим же объясняется склонность ПН к хронизации и рецидивированию, что отличает его от других заболеваний.

Москалев М.В. еще в 1913 г писал «.. для возникновения инфекционного процесса недостаточно только внедрения в организм микробов, но необходимо, чтобы последние, обладая известной степенью вирулентности, нашли в нем подходящие условия для своего развития.

Первичные очаги инфекции, откуда микроорганизмы проникают в почку, могут быть самыми разнообразными: носоглотка, кишечник, нижние мочевые пути.

Выделяют три пути проникновения инфекции в почку

• Гематогенный

• Лимфогенный

• Уриногенный (восходящий)

Гематогенный путь. Считается, что основным резервуаром инфекции служит кишечник. При наличии ферментопатий, дискинезий, дисбактериоза, т.е. состояний, которые в настоящее время являются чрезвычайно широко распространенными, уровень кишечной палочки в кишечнике многократно возрастает. Барьерная функция лимфатической системы не справляется и происходит прорыв бактерий в кровь и последующая фиксация в мозговом слое почек.

Этапность поражения мочевой системы следующая:

Основное значение имеет Транслокация из кишечника – в мезенхимальные л/узлы – кровеносное русло – почечная ткань. Поражение почек зависит от взаимоотношения генетически детерминированных свойств микробов и состояния макроорганизма, под влиянием внешних факторов, способных модифицировать эти взаимоотношения. Выделяют следующие этапы инфицирования:

1. Преморбидный этап - накопление потенциальных возбудителей в кишечнике. Период может быть сколь угодно длительным. Обратим.

2. Этап транслокации – бактерии попадают из кишечника в почки. Микрофлора прорывается в лимфатическое русло, в кровь и заносится в почки

Эти этапы могут проявляться бессимптомной бактериурией - вариант, при котором воспалительный процесс в почках не развивается, а бактериурия имеется. Это возможно при нормальном уровне противоинфекционной защиты

3. Этап колонизации почек уропатогенами. Происходит закрепление инфекционных агентов в почечной ткани путем их адгезии на уроэпиталии канальцев и ЧЛС. Даже на этом этапе возможна санация при хорошей противоинфекционной защите ребенка (генетика).

4. Этап альтерации. Повреждение. От этого этапа (соотношение патогенности микроба и иммунных систем человека) зависит форма ПН – от гнойного до серозного, от яркой клинической манифестации до латентного течения.

5. Этап санации при благоприятном течении и хронизация – при неблагоприятном. Происходит персистенция микробной флоры.

• Формирование латентного воспалительного процесса - это наименее благоприятный вариант, т.к. имеется реальная возможность длительного нераспознавания патологии и развития вторично-сморщенной почки.

• Формирование пиелонефрита с явными клиническими проявлениями. Каждый прорыв инфекции сопровождается очередной атакой пиелонефрита.

Лимфогенный путь - наиболее сомнительный и многими исследователями вообще оспаривается. Микроорганизмы могут попадать в почку по лимфатическим сосудам из лимфатической системы желчевыделительной системы и из кишечника. Возможно, что именно лимфатическим путем инфицирования объясняется частое (до 30-40%) сочетание признаков пиелонефрита и холецистита, более частое поражение правой почки.

Таким образом, при лечении ПН следует особое внимание обращать на поддержание нормального биоценоза кишечника, состояние желчевыделительной системы.

Следует отчетливо понимать, что путь конкретного возбудителя у конкретного больного никем еще не прослежен. Поэтому механизмы инфицирования во многом умозрительны.

Но практический вывод надо делать следующий – профилактика запоров и дисбактериоза – это путь профилактики ПН.

Восходящий путь инфицирования или уриногенный путь является основным. Доказательство простое: девочки болеют в 6-8 раз чаще мальчиков. Короткая и широкая уретра у девочек является менее значимым препятствием для микроорганизмов, чем длинная и узкая уретра у мальчиков.

Патогенез расстройств при восходящем пути инфицирования можно представить следующим образом. Патогенные микроорганизмы сначала колонизируют промежность и преддверие влагалища. При несоблюдении гигиенических правил, энтеробиозе, неправильном подмывании инфекция через уретру попадает в мочевой пузырь. В нормальных условиях ее размножению в мочевом пузыре препятствует ряд факторов (№7): местная противоинфекционная защита слизистой оболочки (иммуноглобулин А, G, лизоцим и уромукоид), частое опорожнение мочевого пузыря, при котором инфекция механически вымывается из него и бактерии не успевает размножиться, колебания рН мочи и ее осмолярности, наличие высокой концентрации мочекой кислоты, органических кислот, слой мукополисахаридов, выстилающий слизистую прикрывающий находящиеся в подслизистом слое макрофаги.

При снижении местной резистентности (вирусные заболевания, нарушение микроциркуляции при переохлаждении), при редких мочеиспусканиях происходит размножение урофлоры в мочевом пузыре. Возникает цистит. На этом патологический процесс может и ограничиться.

Распространение инфекции выше, т.е. из мочевого пузыря через мочеточники в лоханку возможно лишь при нарушении естественного запирательного клапанного механизма - везикоуретерального соустья. Нормальное функционирование этого механизма имеет огромное значение, т.к. отделяя мочевой пузырь от лоханки не позволяет давлению мочи в мочевой пузыре (которое в 10 раз выше, чем внутрилоханочное) распространиться на чашечно-лоханочную систему. В противном случае происходит быстрое развитие необратимой гидронефротической трансформации - т.е. увеличение объема чашечно-лоханочной системы за счет истончения слоя паренхимы.

Лучше всего о запирательной роли пузырно-мочеточникового сегмента и устройстве антирефлюксного механизма сказал Авиценна «Творец в своей премудрости устроил так …Он подвел от почек к мочевому пузырю два мочеточника и доведя их туда разделил мочевой пузырь на два слоя. Мочеточники идут между слоями (интрамуральный отдел мочеточника) и сначала проникают в первый слой (мышечный), пронзая его насквозь, потом идут между слоями довольно значительное расстояние (1,7 см), а после углубляются во внутренний слой и, прободая его, достигают полости мочевого пузыря. Когда же МП наполнится и натянется, внутренний слой так тесно смыкается с наружным, поднимаясь к нему снизу, из глубины (МП), что оба они кажутся как бы одним слоем, в котором нет промежутка. Вследствие этого моча не возвращается назад в мочеточник, когда МП натянут.

Затем создал творец, велико его могущество у МП шейку… Начало шейки окружено охватывающей его мышцей, которая как бы душит и сжимает шейку, не давая влаге уйти из МП иначе, как при участии воли…а много нервов в нем для того, чтобы чувствительность, заставляющая его натягиваться и растягиваться была сильнее…

Таким образом, гениальный врач средневековья Авиценна впервые дал точное и исчерпывающее описание клапанного механизма, который устроен природой гениально просто и надежно. Мочеточник входит в мочевой пузырь под острым углом, при этом интрамуральная часть мочеточника имеет в норме длину не менее 1.7 см. Чем сильнее наполняется мочевой пузырь мочой, чем выше в нем давление, тем сильнее сдавливается внутрипузырная часть мочеточника имеющая Z-образную форму.

Несостоятельность пузырно-мочеточникового соустья может быть следствием аномалии развития этого отдела - при этом мочеточник входит в мочевой пузырь под прямым углом и интрамуральный отдел мочеточника становится короче 1.7 см или следствием длительного хронического воспаления в этой зоне.

В обоих случаях происходит заброс мочи из мочевого пузыря обратно в мочеточник и (или) в лоханку. Процесс обратного заброса мочи называется пузырно-мочеточниковым и пузырно-мочеточниково-лоханочным рефлюксом. (15). Следствием рефлюкса является заброс инфицированной мочи из мочевого пузыря в лоханку и развитие пиелита - т.е. воспаление лоханки. В настоящее время установлено, что изолированный пиелит может длиться не более 2-3 суток, после чего с неизбежностью следует инфицирование тубуло-интерстициальной ткани почек.

Пути проникновения микроорганизмов из лоханки в паренхиму изучены выдающимся урологом А.Я.Пытелем еще в 50-е - 60-е годы. Он доказал, что инфекция приникает в тубуло-интерстициальную ткань путем пиеловенозных и пиелотубулярных рефлюксов. Основным условием для реализации этих рефлюксов является повышение давления мочи в лоханке в результате пузырно-лоханочного рафлюкса или нарушения оттока мочи функциональной или морфологической природы.

Пиеловенозный рефлюкс - при этом нарушается целостность эпителия в области свода чашечек - форникса. При повышении внутрилоханочного давления форникс растягивается и может разорваться. Известно, что в области свода находятся венозные сплетения, которые отделены от уротелия лоханки лишь тонким слоем рыхлой клетчатки. При повышении давления уротелий разрывается и микроорганизмы, вместе с инфицированой мочой прорываются непосредственно в венозную систему почки, сначала в v. arcuatae, а затем в v. stellatae, а оттуда - в интерстициальную ткань, где и оседают.

Часть бактерий из венозного русла попадают в артериальное, из него в клубочек. Оттуда в канальцы и фиксируются в них. Затем проникают через стенку канальца в интерстициальную ткань, где инкапсулируются.

Доказательством важности пиеловенозного рефлюкса в патогенезе П служит эксперимент А.Я.Пытеля. Он вводил в макропрепарат пиелонефритической почки через мочеточник шприцем раствор метиленового синего под давлением 60 мм водного столба, т.е. давления обычного для мочевого пузыря и намного превышающего обычное давление мочи в ЧЛС. Почти сразу же после начала нагнетания краски в лоханку она начинала выделяться из почечной вены.

Пиелотубулярный рефлюкс. Происходит заброс инфицированной мочи прямо в собирательные трубочки, а далее - в канальцы. Из канальцев - в интерстициальную ткань. Предполагающим условием являются аномалии трубочек, их извитой характер. Естественно, что для реализации пиелотубулярного рефлюкса основным условием является повышенное давление мочи в ЧЛС. Рефлюксы в канальцы возникают в полюсах почки. Там собирательные протоки открываются не по касательной, а перпендикулярно, т.е. они не закрываются при повышении давления. Само повышение давления приводит к тому, что сосочки уплощаются и собирательные трубочки начинают открываться под прямым углом,.т.е. становятся рефлюксирующими. Таким образом, в ряде случаев пиелотубулярный рефлюкс существует изначально, как следствие аномалий развития, а в ряде случаев формируется вторично под влиянием повышенного внутрилоханочного давления. Решить этот вопрос сложно, т.к. нет данных об изначальных размерах и строении органа, ведь больные поступают в запущенной стадии заболевания.

Возможны забросы мочи в клетчатку, окружающую лоханку и ряд других механизмов инфицирования, которые строго не доказаны.

Возбудитель, проникнув тем или иным путем в интерстициальную ткань, фиксируется в ней. Возникает воспалительный процесс. Он поддерживается постоянными атаками рефлюксов, образованием воспалительного отека, расплавлением и склерозированием интерстиция.

Этот процесс в интерстициальной ткани продолжается и после стихания острых воспалительных явлений. Зачастую, несмотря на проводимую интенсивную антибактериальную терапию и постепенно приводит к прогрессирующему развитию в почке фиброзной ткани. В фиброзную ткань замуровываются микроорганизмы. Склерозирование может продолжаться даже при отсутствии активного бактериального процесса.

Склерозированию способствует ишемия почечной ткани из-за нарушения кровообращения. Играют роль иммунопатологические процессы в интерстициальной ткани почек. Исходом длительного пиелонефрита является вторичное сморщивание почки (№12)

Это делает понятным два известных факта: продолжение сморщивания паренхимы при П может сохраняться и после ликвидации острого воспаления; необходимость длительного и упорного антибактериального и противовоспалительного лечения.

Как уже было показано, инфицирование паренхимы в большинстве случаев требует основного условия - нарушения оттока мочи и повышения внутрилоханочного давления. Это второй важнейший патогенетический момент. Нарушения оттока мочи называются обструкционной уропатией.

Обструкция есть всегда, но не всегда выявляется. Поэтому необструктивного пиелонефрита, по видимому, просто не существует, Доказательством этому служит ряд экспериментов, проведенных в 60-70 годы. При в/в введении бактерий ПН развивался только при создании условий для нарушении оттока мочи. Т.о. и гематогенный ПН формируется только в условиях нарушения уродинамики.

Причины нарушения оттока мочи делятся на две группы – нарушение эвакуации, т.е. уростаз и обратный ток мочи, т.е. рефлюкс.

Выделяют органические и функциональные причины обструкции.

Функциональная обструкция. Ее причины могут быть самыми разнообразными:

• нарушения иннервации на любом уровне начиная с корковых механизмов, регулирующих мочеиспускания, кончая аномалиями местных ганглионарных образований в толще мочевого пузыря. В связи с тем, что в настоящее время анте-перинатальная патология ЦНС становится все более распространенной, то и нарушения кинетики и тонуса мочевыделительных путей становятся все более частыми. Параллельно растет и частота функциональных обструкций мочевой системы. Нейрогенный мочевой пузырь - важнейшая причина обструкции и рецидивирования П. Неполное опорожнение МП спастической или гипо-атонической природы приводит к задержке мочи, повышению внутрипузырного давления и рефлюксу.

• Запоры как следствие неправильного питания или дисбактериоза ведут к рефлекторной дискинезии мочевых путей, повышению давления мочи в органах мочевой системы. Запоры являются либо причиной, либо следствием дисбактериоза - основного источника инфицирования при гематогенном пути заноса инфекции в почку. Ясно, что своевременная коррекция биоценоза кишечника и запоров являются условием выздоровления.

• Функциональная обструкция может быть следствием рефлекторного спазма полостных систем из-за отхождения большого количества кристаллов солей, которые раздражают мочевые пути.

• Дискинезия мочевых путей может быть следствием эмоционального стресса.

• К гипотонии ЧЛС может привести гормональный дисбаланс, который часто наблюдается у девочек в пубертатном периоде. Доказано наступление гипотонии ЧЛС после введения преднизолона.

• Сама по себе инфекция - токсины микробов воздействуют на ЧЛС, приводя к нарушению ее тонуса и кинетики. Иногда раздражение такое сильное, что сокращены все группы чашечек и лоханка. Такое состояние может быть названо "раздраженная лоханка". Инфекционное поражение может приводить и к воспалительному отеку слизистой мочевых путей, что также потенциально может нарушить нормальный отток мочи. В настоящее время доказано, что адгезия бактерий ведет к гипокинезии мочеточников, интраренальным рефлюксам с проникновением микробов в канальцы и развитию воспаления паренхимы. Нарушение кинетики опосредуется через систему простогландинов.

• Нарушения кинетики мочеточников - гипертонус, гипотонус, асинхроные сокращения, вызванные врожденными аномалиями, нарушением иннервации, связанные с рефлекторными влияниями.

• Любые вегетативные дисфункции потенциально могут приводить к дискинезии МП и функциональной обструкции.

• Пузырно-мочеточниковый рефлюкс. Выделяют следующие варианты рефлюкс-нефропатии: активный рефлюкс - возникает только во время мочеиспускания; пассивный ПМР - существует постоянно. Второй вариант, естественно, прогностически хуже, т.к. имеется постоянное сообщение между МП и ЧЛС. Пассивный ПМР быстро приводит к развитию гидронефротической трансформации, т.к. ЧЛС в таком случае постоянно испытывает повышенное гидростатическое давление мочи, равное давлению в мочевом пузыре которое, как уже было сказано, в несколько раз выше чем давления мочи в ЧЛС. Различают низкий, средний и высокий ПМР. Низкий достигает нижней трети мочеточника, средний - доходит до его середины, высокий достигает лоханки и называется пузырно-мочеточниково-лоханочный рефлюкс. Активный рефлюкс, как правило, низкий. Наиболее благоприятен в прогностическом плане активный низкий односторонний рефлюкс, который в большинстве случаев связан с хроническим воспалением и поэтому поддается консервативному лечению. Пассивный рефлюкс, как правило, является следствием врожденных аномалий пузырно-мочеточникового соустья и требует оперативной коррекции. Рефлюкс-нефропатия - предмет совместного ведения урологов и нефрологов.

• Обструкция протекает в виде повышения тонуса - спазма ЧЛС или понижения - гипотонии и атонииЧЛС.

Органическая обструкция. Ее причины чрезвычайно многочисленны. К ним относятся все механические нарушения оттока мочи любой природы (врожденные и приобретенные) вне зависимости от уровня - от канальцев до дистального отдела уретры. Рассмотрим отдельные, наиболее распространенные формы органической обструкции.

1. Аномалии развития почек

   1. Удвоение почек и ЧЛС - очень частая аномалия. Выявляется в той или иной степени у каждого десятого ребенка. Нарушения оттока происходят из-за перекрещивания мочеточников, сопутствующих этой аномалии нарушений тонуса ЧЛС.

   2. Незавершенный поворот почек - причиной обструкции является перекрут мочеточника.

   3. Повышенная подвижность и дистопия - причиной обструкции является перегиб мочеточника.

   4. Аберрантные (добавочные) почечные сосуды. Артерии отходящие от аорты и осуществляющие добавочное кровоснабжение верхнего или нижнего полюса почек. На своем пути они могут пересекать или шейку верхней чашечки, нарушая отток из нее или, если добавочный сосуд кровоснабжает нижний полюс почки, может передавливаться мочеточник в области его прилоханочного отдела. При этом нарушается отток из всей ЧЛС. В прилоханочном отделе локализуется пейсмеккер - водитель ритма всей полостной системы. Постоянное давление на него искажает ответные реакции в результате чего нарушается весь ритм автономной моторики ЧЛС и мочеточника, т.е. к органической обструкции присоединяется и функциональная.

2. Аномалии мочеточников - различные клапаны, врожденные стриктуры, изгибы, перекруты. Существенное значение имеет уретероцелле - резкое расширение интрамурального отдела мочеточника из-за стриктуры его в месте впадения в мочевой пузырь. Мегауретер - резко расширенный мочеточник в связи с наличием в нем аганглионарных зон .

3. Мочекаменная болезнь - камни могут обтурировать на любом уровне мочевыделительную систему от шеек чашечек до уретры.

4. Нефродисплазии - нарушения строения почечной паренхимы. Имеются многочисленные варианты начиная от ярко выраженного поликистоза взрослого или детского типа до нарушения микроскопического строения канальцев (извитые канальцы, суженные и пр.).

5. Инфравезикальная обструкция - сужение дистального и проксимального отдела уретры, клапаны задней уретры, фимоз, гипоспадия и др.

Функциональная и органическая обструкция могутсочетаться.Например, ПМР и аномалия развития, инфравезикальная обструкция и дисфункция мочеиспускания)

Нарушение уродинамики может возникать во внутриутробный период. В этом случае нарушается нефрогенез и формируется гипоплазия почек. Механизм развития гипоплазии почек в этом случае предполагается следующий. Нарушение оттока ведет к повышению давления, в ответ выбрасываются цитокины и активизируется ренин-ангиотензинная система. Оба фактора стимулируют апоптоз и развитие клеточных структур замедляется. Формируется гипоплазия. Гипроплазия и дисплазия из-за повышения давления возникает в 50%, вторая половина – формируется за счет действия тератогенов.

Нефросклероз из-за повышения давления в полостных системах может формироваться и без участия инфекции.

Третья составляющая патогенеза - иммунные нарушения.

Хорошо известно, что в ряде случаев даже выраженные нарушения оттока мочи, приводящие к развитию гидронефротической трансформации не сопровождаются инфицированием, т.е. присоединением пиелонефрита. Таким образом, для возникновения инфекционного процесса необходимо еще одно условие, а именно истощение иммунных систем, причем не только общих (специфических клеточных и гуморальных и неспецифических - фагоцитоз), но и местных, защищающих от инфекции слизистую оболочку мочевых путей, в первую очередь снижение уровня секреторного иммуноглобулина А, М и лизоцима. Первичные и вторичные иммунодефицитные состояния, дефекты клеточного иммунитета, снижение фагоцитарной способности лейкоцитов являются важными условиями развития ПН. Извращения иммунитета имеют строго индивидуальную картину у каждого ребенка, однако причины их общие - это длительно текущие заболевания инфекционной природы, дисбактериоз, частые повторные ОРЗ, неправильное вскармливание, плохие социально-бытовые условия, частые переохлаждения и пр.

В патогенеза ПН большая роль отводится процессам перикисного окисления липидов (ПОЛ) цитомембран. Накопление свободных радикалов, липопереикисей и их вторичных продуктов оказывает повреждающее воздействие на клеточные мембраны канальцевого эпителия, способствуя инфицированию почек и поддержанию хронического воспалительного процесса. В развитии ПОЛ в последнее время придается большое значение экологическим вредностям - солям тяжелых металлов (свинец, стронций). Стабилизация цитомембран, терапия, направленная на выведение токсических продуктов и нормализацию функции печени - одно из условий успешности лечения.

Эти и другие процессы генетически детеминированы.

Наличие заболеваний почек в семье увеличивает риск формирования ПН в 4 раза, нефропатия беременности – в 4 раза. Обструктивная форма ПН выявляется у 54% мальчиков и 23% девочек.

Так, у детей с антигеном Р1 риск возникновения ПН вызванного кишечной палочкой в 11 раз выше, чем при наличии АГ Р2. Это связано с повышенным содержанием рецепторов к фибриллая кишечной палочки на уроэпителиальных клетках у детей с АГ Р1.

Более высокий риск возникновения ПН у детей с группой крови «В». У них слизистая оболочка МП более проницаема для бактериальных токсинов. Отсутствие анти-В-изогемаглютенина повышает индивидуальную восприимчивость к инфекции МП.

Система НLA. контролирует силу и качество иммунного ответа. Обеспечивает распознавание и презентацию микробных агентов Т-лимфоцитами. Высокая степень риска возникновения ПН существует при наличии HLA АГ А10, И7, В8. Степень риска возникновения ПН при наличии этих АГ в 2-3 раза выше, по сравнению с детьми, у которых эти АГ отсутствуют. Некоторые АГ системы HLA предопределяют высокую степень риска перехода ОП в хронический. А2 – риск увеличивается в 2,6 раза, В5 – в 2,2 раза. Т.е. эти АГ являются маркерами хронизации ПН.

Кроме того, факторами риска ПН являются:

• дизэбриогенез (незрелость) почечной ткани;

• микрообструкции на уровне канальцев;

• метаболические расстройства;

• нарушения микроциркуляции;

• иммунодефицитные состояния.

• митохондриальная недостаточность.

• НДСТ.

Все эти состояния в значительной степени генетически детерминированы.