Болезнь Берже (иммуноглобулин «а» нефропатия.

Синонимы – идеопатическая возвратная гематурия,доброкачественная рецидивирующая гематурия.

Характерный признак – макро- и микрогематурия, возникающая через 2-5 дней после инфекции верхних дыхательных путей. Морфологически – наличие мезангиальных депозитов IgA

Этиология – вирусная, веротнее всего – парагрипп играет основную роль

Патогенез

Придается значение особенностям иммуноглобулина А. Увеличение продукции этого иммуноглобулина. как слизистыми, так и костным мозгом.Выявлен генный дефект ответственный за гиперпродукцию IgА и особенности его строения.

Морфологически – отложение IgA в мезангии и его гипертрофия, , вдоль базальной мембраны.

Клиника

Макрогематурия на фоне или спустя 2-5 дней после ОРВИ. Макрогематурия длится 2-5 дней и самопроизвольно проходит. В интервалах между эпизодами гематурии моча нормальная. Рецидивы происходят с разной частотой. (от нескольких дней до недель, месяцев и лет. Возвожны варианты с рецидивирующей микрогематурией, наличием протеинурии. Иногда – гормоночувствительный НС.

Лечение.

Ограничений по физической нагрузке и диете нет. Противовирусные препараты при явной связи с ОРВИ. Показанием к назначению ГК является протеинурия больше 1 г в сутки.

Имеются данные об эффективности в/в введения иммуноглобулина в течение 6 мес 1 раз в 15 дней.

Течение

ХПН развивается относительно редко – у 7% через 8 лет.

О плохом прогнозе свидетельствуют АГ

Мезангиопролиферативный ГН:

• поражение БМ;

• увеличение мезангиального матрикса;

• депозиты расположены в матриксе и субэндотелиально.

Эндокапилярный пролиферативный характеризуется:

• увеличение клеток мезангия

• выраженная пролиферация эндотелиальных клеток.

Мезангиокапилярный ГН

• мезангиальная пролиферация

• разрастание мезангиального матрикса

• диффузное утолщение стенки капиляра

ХГН – иммунокомплексное заболевание.

ИК - макромолекулярные соединения, возникающие при взаимодействии АГ с АТ. Их образование может происходить как в кровотоке, так и в тканях.

Образование ИК – фундаментальный биологический процесс. С ним связано удаление из организма биологически чужеродных АГ как экзогенного происхождения, так и эндогенного (старение, разрушение собственных тканей).

При любых заболеваниях количество ИК резко возрастает.

Из кровотока в норме ЦИК удаляются макрофагами. Накоплению ИК препятствует активация комплемента. Комплемент поддерживает ИК в растворенном состоянии. Он позволяет ИК диффундировать из места их образования в кровоток, снижая, тем самым, возможность локального воспаления.

В физиологических условиях все ИК попадают с током крови в печень, где удаляются фагоцитами печени. Небольшая часть в тканях удаляется местными макрофагами.

В почках в физиологических уловиях ИК откладываются в небольшом числе в мезангии, где фагоцитируются мезангиальными фагоцитами.

Особая предрасположенность почечных клубочков к отложению в них ИК связана со следующими обсоятельствами.

1. Высокий кровоток – через почки проходит 25% объема сердечного выброса. Из просвета гломерулярных капилляров плазма через фенестры эндотелия с высокой скоростью движется в двух направлениях – через стенку капилляра в мочевое пространство и через мезангиальную зону в интерстиций и лимфатическую систему.

2. Размеры ИК – крупномолекулярные комплексы плохо растворяются и фагоцитируются.

3. Снижение активности фагоцитарной системы почени из-за перегрузки ИК или из-за генетической слабости.

4. Снижение кровотока в клубочковых капиллярах. Это вызывает резкое повышение проницаемости. Крупные ИК под действием силы диффузии устремляются через фенестры эндотелия к БМ и задерживаются в районе эндотелия.

5. Мезангиальные клетки не справляются с большим количеством ЦИК, не фагоцитированные ЦИК длительно существуют в мезангии и формируют депозиты (отложения ИК).

Реакции клубочков на иммунологическое повреждение.

1. Пролиферация – гиперклеточность.

2. Расширение мезангиального матрикса.

Гиперклеточность клубочков обусловлена 2 процесами

1. Инфильтрацией клубочков циркулирующими мононуклеарами и нейтрофильными лейкоцитами, являющимися причиной их повреждения.

2. Усилением пролиферации собственных клеток – мезангиальных, эпителиальных, эндотелиальных.

Накопление гломерулярного матрикса – является следствием длительно текущего воспаления. Это ведет к склерозу и облитерации клубочков.

Стимулирующие пролиферацию факторы находятся в макрофагах и тромбоцитах.

Основное, что следует знать об иммунологии ГН – ИК повреждают ткань почек, активизируя многочисленные, сложно между собой взаимодействующие системы медиаторов воспаления:

Гуморальные (симтема комплемента, коагуляции, кининов, вазоактивных аминов, метаболитов ПОЛ).

Клеточные (нейтрофилы, тромбоциты, макрофаги, лимфоциты)

Т.е. в иммунологии ГН учавствуют все системы иммунитета и воспаления, известные на сегодняшний день. Существуют многочисленные, постоянно меняющиеся схемы иммунных расстройств при ГН. Особого смысла на клинической лекции вдаваться в детали этой калейдоскопически меняющеся картины нет.

Вторичные медиаторы гломерулярного повреждения.

Нейтрофилы. Появляются в зоне клубочков при активации комплемента. Для того, чтобы попасть в очаг воспаления нейтрофилы должны пересечь эндотелиальный барьер. Причины миграции и ее механизмы не до конца ясны.

Нейтрофилы – источники многочисленных факторов повреждения:

• лизосомальные протеолитические ферменты;

• свободные радикалы кислорода;

• катионные белки, нейтрализующие отрицательный потенциал БМ

• прокоагулянтные факторы.

Тромбоциты – активация тромбоцитов с выбросом их содержимого происходит после контакта с ИК. В связи с повреждением эндотелия, который вырабатывает ПГИ2, предотвращающий адгезию тромбоцитов. Тромбоциты выделяют:

• гистамин,серотонин – снижают капиллярный кровоток – повышают проницаемость капиллярной стенки – усиливают поступление макромолекул в мезангий

• катионные белки – нейтрализуют «_-» заряд БМ

• протеолитические ферменты;

• простогландины;

• фактор, слимулирующий разрастание мезангия

• фактор хемотаксиса нейтрофилов

Комплемент – система состоящая из 16 белков.Ее биологическое значение – защита от бактерий, вирусов, опухолевых клеток, растворение ИК. В определенных ситуациях активация комплемента ведет к патологическим состояниям.

Наследственный или приобретенный дефицит комплемента способствует накоплению ИК, т.е. они не растворяются и не удаляются.

Цитокины. ИЛ-1, фактор некроза опухолей. Оказывают множество провоспалительных эффектов: усиливают инфильтрацию лейкоцитами, экспрессию адгезивных молекул, активация мезенхимальных клеток и др.

Особое значение имеют пролиферативные цитокины – тромбоцитарный фактор роста. Регулирует пролиферацию мезенгиальных клеток, фибробластов и клеток гладкой мускулатуры.

Склерозирующие цитокины – трансформирующий фактор роста (ТФР). Регулирует образование матрикса и клеточную пролиферацию. При ГН способствует разрастанию мезангиального матрикса.

Рассматривая ХГН, необходимо особое внимание уделить именно механизмам прогрессирования ГН, посколько от этого непосредственно зависит прогноз продолжительности жизни.

В развитии гломерулосклероза важнейшее значение играют следующие механизмы:

1. Пролиферация мезангиальных клеток, расширение и склероз мезангиального матрикса.

2. Инфильтрация клубочков циркулирующими клетками крови (нейтрофилы, лимфоциты, моноциты, тромбоциты)

3. Нарушение регуляции фибриногенеза, т.е. баланса между заживлением и развитием фиброза.

Роль этих механизмов сводится к стимулированию продукции коллагена и протеогликанов из которых строится соединительная ткань. Подавлении синтеза протеаз (которые разрушают избыток соед ткани).

В норме выделение этих факторов прекращается сразу, как только начинается заживление. При ГН регуляция нарушается и они продолжают выбрасываться, способствуя избыточному образованию СТ и коллагена. Например, тромбоцитарный фактор роста вызывает усиленную пролиферацию мезангиальных клеток. При ГН снижается синтез коллагеназы, в норме растворяющей избыток коллагена.

Выделяют и несколько неимунных механизмов гломерулосклероза.

1. гипертензия внутриклубочковая

2. Метаболические нарушения.

Патогенетическая цепочка представляется следующим образом:

Уменьшение числа клубочков – оставшиеся работают с компенсаторной гиперфункцией – гипертензия и гиперфильтрация –повышение давления передается на мезангий – пролиферация мезангиальных клеток и гиперпродукция мезангиального матрикса – гломерулосклероз.

Другой механизм:

Повышение давления – повышение проницаемости для белков – выходят макромолекулы (белки, липиды) – мигрируют в мезангий – расширение матрикса и гиперпродукция мезангиальных клеток – склероз.

В 1998 г W. Kriz предложил совершенно новую теорию прогрессирования гломерулосклероза при хроническом ГН.

В основе – повреждение интерстиция первичной мочой, котоаря попадает в интерстиций через капилляры, расположенные вне клубочка. Эти капилляры (открытые им) лежат за капсулой Боумена. Они, как и капилляры клубочка фильтруют мочу. Первичная моча, попадает непосредственно в интерстициальную ткань осумковывается в ней, что вызывает дегенерацию канальцев и формирование нефросклероза.

Тубулоинтерстициальный фиброз (фиброз мозгового вещества). Его развитию способствуют:

1. Выраженная и длительная протеинурия. Избыток белка действует как внутренний токсин, поскольку справиться с реабсорбцией избытка белка канальцевые клетки не в состоянии.

2. При ГН канальцевые клетки секретируют в большом количестве провоспалительные цитокины, эндотелин. Они привлекают другие клетки воспаления – формируется воспалительный инфильтрат – он трансформируется в склероз

КЛИНИКА

Экстраренальные симптомы:

связанные с интоксикацией -головная боль, тошнота, рвота; связанные с увеличением размеров почек в результате воспалительного отека паренхимы - боли в поясничной области и в животе.

Отеки - вариабельны в зависимости от клинической формы гломерулонефрита.

При гематурической форме - отеки небольшие, в основном на лице, быстро проходят, связаны со снижением фильтрационной способности клубочков и задаржкой воды. В олигурическую фазу отеки могут быть выражены значительно и распространяться на нижние конечности, поясницу, переднюю брюшную стенку.

При нефротической форме - отеки значительные, по типу анасарка с наличием отечной жидкости в естественных полостях - асцит, гидроторакс, гидроперикард. При формировании отеков выражена олигурия. Отеки стабильные, нарастают в течение нескольких дней. Появление отеков связано с гипопротеинемией, снижением онкотического давления и включением альдостеронового механизма.

При смешанной форме - отеки разной степени выраженности (от умеренной пастозности до распростраенных периферических и полостных). Связаны с гипопротеинемией и нарушениями водно-солевого баланса.

Артериальная гипертензия - выраженность и продолжительность определяются формой заболевания.

При гематурической - артериальное давление повышается незначительно (на 20 мм рт.ст выше возрастной нормы), кратковременно (на период олигурии). В основе патогенеза лежит гиперволемия.

При нефротической форме - артериальное давление обычно нормальное, иногда умеренная кратковременная гипертензия отмечается в период олигурии.

При смешанной форме гломерулонефрита - артериальное давление значительно и стойко повышено, прогностически неблагоприятно, может сопровождаться развитием ангиоретинопатии. Связано с неадекватной активацией ренин-ангиотензиновой системы.

Дифференциальная диагностика

Значительню сложность представляет дифференциальная диагностика гематурии.

Прогноз

Зависит в основном от морфологической формы ХГН. Мембранозный вариант. В год склерозируется 3.5% гломерул. Через 5 лет выживаемость 70-80%, через 10 лет - 40-50%.

Мезангиопролиферативный вариант - IgА - нефропатия Развитие ХПН через 5 лет - 5%, через 10 лет 6%, через 15 лет - 11%. Выживаемость через 5 лет89%, через 10 лет - 73%.

Фокально- сегментарный гломерулосклероз.