Быстропрогрессирующий (подострый, злокачественный) гломерулонефрит

Определение

БЫСТРОПРОГРЕССИРУЮЩИЙ (ПОДОСТРЫЙ, ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЙ) ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ - группа разнородных заболеваний, как по причинам развития, так и по морфологическим вариантам, имеющие очень тяжелое прогрессирующее течение и быстро нарастающая почечная недостаточность, заканчивающаяся неблагоприятным исходом в течение короткого срока от 2 - 3 недель до 6 - 12 месяцев.

Используемые в литературе другие термины для обозначения этого заболевания "быстропрогрессирующий", "скоротечный", "сверхострый", "анурический", "бурный", "эндоэкстракапиллярный", гломерулонефрит в меньшей степени отражают его морфологическую и клиническую сущность, поэтому не находят широкого применения в клинической практике. Однако некоторые авторы (Е. М. Тареев, 1983; Б. И. Шулутко, 1983; Н. А. Мухин, И. Е. Тареева, 1992 и др.) описывают его как быстропрогрессирующий гломерулонефрит.

Морфологически БПГН рассматривается как конкретное заболевание, при котором число клубочков, в которых формируются полулуния, превышает 50%.

Распространенность

Подострый (злокачественный) гломерулонефрит относится к числу сравнительно редких заболеваний почек. Среди всех форм гломерулонефрита на его долю приходится 1 - 4 % (Г. Маждраков, 1980; С. И. Рябов, 1980, 1982; Е. М. Тареев, 1983). По материалам С. И. Рябова (1980), среди наблюдавшихся им больных подострым злокачественным гломерулонефритом в возрасте 13 83 лет 57,4 % составляли лица старше 40 лет. В то же время, по данным других авторов (А. Пухлев, 1980), это заболевание встречается чаще в возрасте 15 - 30 лет.

Этиология

БЫСТРОПРОГРЕССИРУЮЩИЙ (ПОДОСТРЫЙ, ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЙ) ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ может быть следствием стрептококковой инфекции, геморрагического васкулита, вирусных инфекций, бактериального эндокардита, СКВ, узелкового периартериита, синдромов Гудпасчера, Вегенера, злокачественных новообразований, абсцессов различной локализации, воздействия лекарственных средств, химических веществ и других причин. Следовательно, подострый (злокачественный) гломерулонефрит является полиэтиологическим заболеванием, что дало основание некоторым авторам обозначать его как синдром. Однако во многих случаях причину его установить не удается (идиопатический злокачественный нефрит).

Патогенез

Первичные гломерулонефриты

• аутоиммунный (1-й тип);

• идиопатический экстракапиллярный гломерулонефрит (2-й тип)

• мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит;

Постинфекционные быстропрогрессирующие гломерулонефриты

• острый пострептококковый гломерулонефрит;

• гломерулонефрит при септическом эндокардите;

• гломерулонефрит после вирусной инфекции (грипп А», парамиксовирус);

• гломерулонефриты, вызванные паразитами.

Гломерулонефриты при системных заболеваниях соединительной ткани.

Патогенез (основные патогенетические формы):

Тип I -аутоиммунный с антителами против антигенов базальной мембраны.

Тип II - иммунокомплексный.

Тип III - комбинация аутоиммунного иммунокомплексного вариантов.

При этом варианте ГН происходит развитие клеточных и гуморальных иммунных реакций против компонентов собственной тканей. Важнейшим признаком аутоиммунного процесса является образование аутоантител (ААТ). В зависимости от иммунологической специфичности ААТ делятся на:

- органоспецифические

- клеточно-специфические

- органонеспецифические.

Циркулирующие ААТ – ведущий серологический маркер аутоиммунных поражений.

Таким образом, в основе злокачественного, аутоиммунного ГН лежит развитие иммунного ответа против нормальных собственных тканей, как если бы они были чужеродными АГ.

Предрасположенность к аутоиммунным реакциям является генетически детерминированным явлением. Необходимым условием возникновения и течения ГН по аутоиммунному механизму является иммунодефицит, при котором понижены функции Т-лимфоцитов-супрессоров. Т-супрессоры обеспечивают толерантность к собственным АГ и ограничивают иммунный ответ.

Различие аутоиммунного варианта от иммунокомплексного заключается только в начальном этапе и формировании замкнутого круга аутоиммунных реакций.

АГ БМ (гликопротеид). К нему образовываются ауто АТ. АТ соединяются с АГ БМ и фиксируются – активируется комплемент и хемотаксические факторы – привлекаются нейтрофилы к месту отложения АТ. – Нейтрофилы выделяют лизосомальные протеолитические ферменты, которые повреждают БМ. Вновь образуются АТ к разрушенной БМ. Главным медиатором повреждения в этой фазе являются моноциты, которые инфильтрируют клубочек и формируют полулуния в капсуле В этой фазе происходят наиболее тяжелые структурные поражения БМ с развитием полулуний, массивной протеинурией..

Последовательность патогенетических событий при ААГН можно схематически и упрощенно представить следующим образом:

Причинный фактор + генетическая составляющая – повреждение тканей почки – гиперпродукция В – лимфоцитовсинтезирующих АТ к БМ и Т-лимфоцитов-эффекторов, обладающих выраженной цитотаксической активностью.

Затем присоединяются все остальные эффекторные факторы воспаления: комплемент, лейкотриены, цитокины (интерлейкины, фактор некроза опухолей).

Ключевую роль играют ИК. ГН – классическое проявление иммунокомплексного патологичсеского процесса с нарушением клиренса ИК и отложением ИК в гломерулах.

Какие же генетически обусловленные факторы способствуют этой ИК патологии ? Т.е. что способствует нарушению клиренса от ИК?

К настоящему времени известно следующее:

• Патология системы комплемента, что ведет к нарушению растворения ИК, а это, в свою очередь к увеличению времени циркуляции ИК в кровяном русле и отложению их в органе – мишени, т.е. в почках

• Блокада функциональной активности рецепторов фагоцитирующих мононуклеарных клеток, поэтому они не справляются с удалением ИК из кровеносного русла.

• Избыточное образование ИК с определенной структурой и зарядом, которые способны связываться с заряженными молекулами почечных структур.

Таким образом, в сжатом виде патогенез ИК ГН можно представить следующим образом

8. Воздействие этиологических факторов. Они являются АГ.

9. Взаимодействие АГ с иммунной системой. Происходит первичное распознавание АГ макрофагами в результате фагоцитоза АГ.

10. Макрофаги передают специфический сигнал Т-лимфоцитам – хелперам, которые обеспечивают пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки.

11. Плазматические клетки активно синтезируют АТ, высоко специфичные по отношению к АГ, вызвавшим первичный иммунный ответ. Роль АТ состоит в обезвреживании АГ.

12. Путь обезвреживания АГ – образование ИК АГ+АТ

13. ИК образуются в кровеносном русле, а затем откладываются на стенках капилляров гломерул. Патологический эффект оказывают малые ИК (только они и откладываются).

14. Отложению ИК способствует их избыток в сочетании с потерей отрицательного потенциала БМ.

Вариант – ИК откладываются сразу на эндотелии сосудов.

Так или иначе ИК откладываются на разных структурах клубочка: мембране, в мезангии, субэпителиально, субэндотелиально.

• ИК вызывают активацию триггерных гуморальных систем:

• комплемента

• калликреин-кининовой

• ренин-ангиотензинной

• возникают гемокоагуляция и фибринолиз

Выделяются хемотаксические факторы в очаг повреждения – лимфоциты, моноциты, полиморфноядерные лейкоциты и др. Они в комплексе навызваются – мембраноатакующий комплекс.

Происходит деполимеризация белков БМ с повышением ее проницаемости.

Одновременно активизируются фактор Хаггемана + лейкоцитарные факторы, лизосомальные ферменты, что ведет к внутрисосудистой коагуляции, образованию микротромбов в капиллярах гломерул и отложение фибрина – т.е. к гибели клубочка.

Таким образом, играют основную роль 2 основных процесса: повреждение БМ в результате воспаления и тромбоз капилляров в результате гиперкоагуляции. Итог – склерозирование.

Отдельно следует остановиться на роли молекул адгезии , т.е. на роли эндотелия клубочковых капилляров. Этому фактору придается сейчас большое значение. Патологический процесс разворачивается на эндотелии сосудов. Эндотелий является с одной стороны мишенью действия цитокинов, а с другой стороны сам синтезирует ряд провоспалительных цитокинов, поддерживая, тем самым, воспалительный процесс. Т.е. эндотелиальные клетки не пассивны.

Эндотелиальные клетки сами регулируют процессы свертывания крови, адгезии, и агрегации тромбоцитов, сосудистый тонус.

Эндотелиальные клетки участвуют во всех фазах острого и хронического воспаления: начальная вазодилатация, увеличение сосудистой проницаемости, прилипание лейкоцитов, активация лейкоцитов и др.

Для того, чтобы лейкоциты прилипли к стенке сосуда необходимы факторы адгезии. Имеется 30 клеточных повехностных молекул со свойствами адгезии. Они отосятся к 3 группам – самейство селектинов, интегринов и иммуноглобулинов.

Все молекулы адгезии выполняют 3 основные функции:

- привлечение клеток в лимфоидную ткань

- их миграция в зону воспаления

- стимуляция активности лейкоцитов.

Их основная задача – привлечь клетки в зону воспаления.

При отсутствии воспаления спонтанная адгезия лейкоцитов к эндотелию ограничена. Для перехода из кровяного русла в ткани лейкоциты должны сначала прилипнуть (адгезироваться) к сосудистому эндотелию

Под воздействием цитокинов ЭК активируются: происходит гиперэкспрессия генов и увеличение синтеза белка.

Происходит перепрограммирование сосудистого эндотелия, получившее название активация эндотелиальных клеток. При этом развиваются каскадные процессы взаимодействия эндотелия и лейкоцитов, которые условно подразделяются на несколько этапов:

1. Замедление скорости лейкоцитов в сосудистом русле. Клетки как бы перекатываются вдоль стенки сосуда (rolling)

2. Фаза запускания (triggering) – активации молекул адгезии тромбоцитов.

3. Фаза сильной адгезии клеток. В эту фазу движение лейкоцитов замедляется а затем останавливается.

4. Фаза миграции лейкоцитов в ткани под влиянием цитокинов

В патогенезе большая роль принадлежит высокой активности гемокоагуляционных процессов, возникновению фибриновых тромбов с последующей экстракапиллярной пролиферацией.

Роль апоптоза (запрограммированной смерти клетки).

Процесс реализуется на генетическом уровне. Значение апоптоза состоит в элиминации патологически измененных клеток и поддержании нормальной архитектуры тканей. Апоптоз играет важную роль в функционировании иммунной системы (делеция лимфоцитов в вилочковой железе, регуляция естественных киллеров и др.). Нарушение процессов апоптоза может играть важную роль в патогенезе ГН.

При ГН отмечается усиление апоптоза лимфоцитов. Это ведет к выбросу повышенного количества аутоАГ, стимулирующих образование повышенного количества аутоАТ.

Апоптоз ведет к усилению синтеза провоспалительных цитокинов и развитию воспалительных реакций, повреждающих здоровые о того клетки.

Роль окиси азота в патогенезе ГН

В последнее время окиси азота придается большое значение как одному из важнейших медиаторов, который задействован во множестве патологических процессов. Он воздействует на:

- вазодилатацию через образование ГМФ.

- нейротрансмиссию

снижение агрегации тромбоцитов

- изменяет тонус гладкой мускулатуры

Физиологическая роль оксида азота заключается в подавлении активности бактериальных и опухолевых клеток путем блокирования некоторых их ферментов, нарушении ПОЛ.

По сути, окись азота является локальным тканевым гормоном, поддерживающим активный вазодилатационный тонус и, соответственно, регулирующим АД и кровоток в почке.

Окись азота ингибирует адгезию лейкоцитов к стенке сосудов.

При ГН уровень окиси азота повышается – это адаптивная реакция.