Предрасполагающие и провоцирующие факторы
Острая респираторная вирусная инфекция. ГН возникает после аденовирусной, гриппозной, коксаки-вирусной инфекции, вируса эпид-паротита, ветряной оспы. Конкретная роль вирусной инфекции дискутируется.
Отягощенная наследственность в отношении инфекционно-аллергических заболеваний; По-видимому, генетически детерминирован иммунный ответ, ИК образуется излишне много. Нарушается способность к элиминации постоянно образующихся аутоантител.
Повышенная семейная восприимчивость к стрептококковой инфекции;
Наличие хронических очагов стрептококковой инфекции (хронические тонзиллит и фарингит, стрептодермия и др.);
Переохлаждение и метеорологические факторы; травмы, чрезмерная инсоляция
Неправильно проведенная вакцинация; повторное введение вакцин и сывороток, особенно на фоне ОРЗ
Прием аллергенов. Лекарства, соли тяжелых металлов.
Такое обилие этиологических факторов не внушает оптимизма, а наоборот. Это свидетельствует в пользу того, что истинная причина ГН не ясна. Все выше изложенные факторы могут вызывать самые разные заболевания. Еще не установлена связь какого-либо определенного этиологического фактора с определенным морфологическими и иммунологическим типом нарушений, а тем более, с той или клинической формой ГН. По-видимому, основную роль играют генетические факторы. Наличие НLA антигенов DRw4, DRw6 и др. С этими АГ связывают повышенную готовность к образованию ИК, недостаточную функциональную активность макрофагов в отношении элиминации ИК и повышенную чувствительность к нефритогенным штаммам стрептококка.
Патогенез
Патогенез – понятие динамическое. По мере накопления новых данных схемы патогенеза дополняются, изменяются или полностью трансформируются. Единой всеобъемлющей схемы патогенезе нат. Целесообразно обсуждать лиш точно доказанные нарушения в тех или иных звеньях единого гипотетического патогеназа.
Иммунные комплексы |
Циркулирующие
|
Локальные |
Гломеруло- нефрит |
Клеточный иммунитет (макрофаги, Т-клетки), иммуноглобулин Е |
Антитела к гломерулярной базальной мембране |
Дополнительные системы: Комплемент, пропердин, локальная активация гемокоагуляции медиаторы, простогландины, лейкотриены, интелейкин, другие иммуногенетические факторы |
Патогенез иммунных нарушений.
Бесконечное разнообразие различных этиологических факторов вызывают достаточно стереотипный ответ иммунной системы.
Можно выделить два основных патогенетических иммунологических механизмов и два следствия.
Иммунокомплексный 80%
Аутоиммунный 5% (в 15% иммунные депозиты не обнаруживаются при ГН)
- Иммунно-обусловленные нарушения микроциркуляции
- Развитие вторичного неспецифического воспаления.
Закономерен первый вопрос – почему органом-мишанью является эндотелий капилляров клубочка, а не, к примеру, канальцы. По-видимому, объяснение следующее – в клубочках капилляры не сдавливаются из-за того, что защищены Боуменовой капсулой. Из-за этого в клубочковых капиллярах самый интенсивная скорость кровотока и, значит, наиболее велика вероятность закрепления ИК на эндотелии именно этих капилляров.
ГН, как уже было сказано, генетически детерминированное заболевание. В норме иммунная система четко различает АГ по принципу «свой-чужой» и чужеродные АГ, в данном случае, стрептококка, во-время распознаются, фагоцитируются и удаляются. Наступает выздоровление. Так происходит в 99% случаев. Но!!! У генетически склонных к нефриту детей сценарий другой.
АГ БМ почек сходен с АГ клеточной мембраны стрептококка. У них общие сиаловые кислоты. Нормальная иммунная система распознает это отличие. При генетическом поломе этого распознавания не происходит.
Последовательность иммунных нарушений.
Нейроминаза стрептококка повреждает БМ гломерулы: понижает в ней содержание сиаловой кислоты и нарушает отрицательный заряд БМ.
БМ становится более порозной.
Через нее диффундируют АТ (иммуногл G) и положительно заряженные АГ стрептококка.
АГ и АТ встречаются и образуются ИК
ИК откладываются в мезангии, экстракапилярно, интракапилярно, на БМ, образуя разные морфологические варианты ГН.
В ответ на повреждение микрососудистого русла активизируются следующие системы: гемостаза с развитием локального внутрисосудистого свертывания крови – микротромбоз в капиллярах клубочка – отложение фибрина – гиалиноз – гибель клубочка.
ИК активируют комплемент, полинуклеарные лейкоциты, моноциты, макрофаги.
В результате выделяются медиаторы воспаления – простогландины, кинины, свободные радикалы
Как итог иммунных нарушений и микроциркуляторных расстройств:
повреждается БМ и повышается ее проницаемость,
возникает отек интерстиция,
нарушение внутрипочечного кровотока,
возникает клеточная инфильтрация и клеточная пролиферация
Выше перечисленные нарушения ведут к важным патофизиологическим сдвигам:
снижение клубочковой фильтрации, гипертензии – нарушение ЦНС, печени и пр.
активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы – повышение реабсорбции натрия – гиперволемия – гипертензия
отеки по классическому и альтернативному типу.
Таким образом, ключевую роль играют ИК.
ГН – классическое проявление иммунокомплексного патологичсеского процесса с нарушением клиренса ИК и отложением ИК в гломерулах.
Какие же генетически обусловленные факторы способствуют этой ИК патологии ? Т.е. что способствует нарушению клиренса от ИК?
К настоящему времени известно следующее:
Патология системы комплемента, что ведет к нарушению растворения ИК, а это, в свою очередь к увеличению времени циркуляции ИК в кровяном русле и отложению их в органе – мишени, т.е. в почках
Блокада функциональной активности рецепторов фагоцитирующих мононуклеарных клеток, поэтому они не справляются с удалением ИК из кровеносного русла.
Избыточное образование ИК с определенной структурой и зарядом, которые способны связываться с заряженными молекулами почечных структур.
Таким образом, в сжатом виде патогенез ИК ГН можно представить следующим образом
Воздействие этиологических факторов. Они являются АГ.
Взаимодействие АГ с иммунной системой. Происходит первичное распознавание АГ макрофагами в результате фагоцитоза АГ.
Макрофаги передают специфический сигнал Т-лимфоцитам – хелперам, которые обеспечивают пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки.
Плазматические клетки активно синтезируют АТ, высоко специфичные по отношению к АГ, вызвавшим первичный иммунный ответ. Роль АТ состоит в обезвреживании АГ.
Путь обезвреживания АГ – образование ИК АГ+АТ
ИК образуются в кровеносном русле, а затем откладываются на стенках капилляров гломерул. Патологический эффект оказывают малые ИК (только они и откладываются).
Отложению ИК способствует их избыток в сочетании с потерей отрицательного потенциала БМ.
Вариант – ИК откладываются сразу на эндотелии сосудов.
Так или иначе ИК откладываются на разных структурах клубочка: мембране, в мезангии, субэпителиально, субэндотелиально.
ИК вызывают активацию триггерных гуморальных систем:
комплемента
калликреин-кининовой
ренин-ангиотензинной
возникают гемокоагуляция и фибринолиз
Выделяются хемотаксические факторы в очаг повреждения – лимфоциты, моноциты, полиморфноядерные лейкоциты и др. Они в комплексе навызваются – мембраноатакующий комплекс.
Происходит деполимеризация белков БМ с повышением ее проницаемости.
Одновременно активизируются фактор Хаггемана + лейкоцитарные факторы, лизосомальные ферменты, что ведет к внутрисосудистой коагуляции, образованию микротромбов в капиллярах гломерул и отложение фибрина – т.е. к гибели клубочка.
Таким образом, играют основную роль 2 основных процесса: повреждение БМ в результате воспаления и тромбоз капилляров в результате гиперкоагуляции. Итог – склерозирование.