34 Вопрос nmda- и ampa–рецепторы – их роль в возникновении и проявлении долговременной потенциации.
36 Вопрос Механизм активации глутаматных рецепторов
Долговременная потенциация — быстро развивающееся устойчивое усиление синаптической передачи в ответ на высокочастотное раздражение.
NMDA-рецептор — ионотропный рецептор глутамата, селективно связывающий N-метил-D-аспартат (NMDA).
АМРА-рецептор — ионотропный рецептор глутамата, который передаёт быстрые возбуждающие сигналы в синапсах нервной системы позвоночных и активируются синтетическим аналогом глутамата — аминокислотой АМРА ( во всех структурах ГМ)
ФУНКЦИЯ : NMDA- и AMPA–в возникновении и проявлении долговременной потенциации.
При высокочастотной стимуляции нейронов гиппокампа выделяется большое количество глутамата, деполяризуется постсинаптическая мембрана и происходит активация NMDA–рецепторов. Значительный ток кальция через эти каналы приводит к повышению концентрации ионов Са2+ в постсинаптическом нейроне. Ионы Са2+ связываются с внутриклеточным белком — кальмодулином. Образовавшийся комплекс активирует специальный фермент. Он фосфорилирует AMPA–рецепторы. После этого возрастает их ионная проводимость, что приводит к увеличению постсинаптического ответа на нейромедиатор. Кроме того, данный фермент мобилизует дополнительные AMPA–рецепторы из цитоплазмы в постсинаптическую мембрану.
Эти процессы приводят к различным перестройкам в клетке. Структурные изменения - в росте и ветвлении пресинап. нервных окончаний, изменении кол-ва рецепторов на пост. мембране, образовании новых синапсов.
Нормальная работа NMDA рецептора полагается на три ключевых фактора: связывание глутамата с рецепторным сайтом, деполяризация содержащей рецептор нейронной мембраны и наличие глицина( незаменимым вторичным фактором для работы рецепторов NMDA; в его отсутствие рецептор не работает правильно).
• что страдающие шизофренией люди, вероятно, имеют повышенный уровень натурального антагониста NMDA-рецепторов (аббревиатура этого вещества - NAAG). Повышенный уровень вещества отмечен в предлобной коре, височной коре, и гиппокампе .
Структура NMDA-рецептора. NMDA-рецепторы состоят из пяти субъединиц, по 40-92 кД каждая. Эти субъединицы NMDA-рецептор представляет из себя целый рецепторно-ионофорный комплекс, включающий в себя:глицина;1) сайт специфического связывания медиатора (L-глутаминовой кислоты); 2) регуляторный, или коактивирующий сайт специфического связывания 3) аллостерические модуляторные сайты, расположенные на мембране (полиаминовый) и в ионном канале (сайты связывания фенциклидина, двухвалентных катионов и потенциалзависимый Mg2+-связывающий участок).
•Глутамат, с рецепторами к АМРА и к NMDA. Связывание с лигандом приводит к открытию каналов АМРА-рецепторов, которые пропускают ионы натрия внутрь клетки, что приводит к деполяризации клеточной мембраны. С другой стороны, NMDA-рецепторы в начале процесса долговременной потенциации не открываются, потому что их ионный канал при нормальных значениях МП блокирован ионами магния. Но, благодаря поступлению ионов натрия через АМРА-рецепторы, мембранный потенциал снижается настолько, что этого достаточно для высвобождения магния из NMDA-рецепторов и открытия их ионных каналов. В отличие от АМРА-рецепторов, NMDA-рецепторы пропускают не только натрий, но и ионы кальция. Кальций, поступающий в клетки, опосредует эффекты АМРА-рецепторов: в частности, он приводит к фосфорилированию фермента кальмодулин-зависимой протеинкиназы II (CaMKII), который вызывает фосфорилирование субъединиц АМРА-рецептора и повышает проводимость ионных каналов. Повышение ионной проводимости каналов АМРА-рецепторов приводит к активному поступлению натрия в клетку, таким образом осуществляется положительная обратная связь.
Механизм активации глутаматных рецепторов.
•Большая часть ионных каналов, которые кооперированы с глутаматным рецептором и открываются при взаимодействии рецептора с медиатором, находится в инактивированном состоянии.
Эти рецепторы называются NMDA–рецепторы (агонист N-метил-D-аспартат). Инактивация обусловлена наличием иона магния в канале – магниевая пробка . При выделении небольшого количества квантов медиатора с ним взаимодействуют другие глутаматные рецепторы, которые называются не-NMDA рецепторы (другой агонист) и развивается ВПСП небольшой амплитуды. Многократное возбуждение пресинапт. мембраны приводит к увеличению числа квантов медиатора. Как только на постсинап. мембране возникает деполяризация примерно до -40мВ, происходит освобождение инактивированных каналов от ионов магния (выбивание магниевой пробки), открываются новые глутаматные возбуждающие рецепторы. => эффективность данного синапса увеличивается во много раз.
Наибольшая плотность таких глутаматных рецепторов обнаружена в гиппокампе, именно в этой структуре отмечается повышение активности в течение многих часов после стимуляции, особенно легко «откликается» гиппокамп на новые стимулы \